儿童迁延性细菌性支气管炎的诊治进展

张建琴， 迟磊

作者单位：116012 辽宁 大连，大连市儿童医院呼吸内科

咳嗽是儿童呼吸道疾病中常见的症状之一，15岁以下儿童的小儿慢性咳嗽被定义为每日咳嗽持续时间超过4周[1]，儿童慢性咳嗽是指以咳嗽为主要或唯一的临床表现，病程>4周且胸部X线未见异常的咳嗽，是儿科专家门诊常见的就诊原因之一。有文献报道，在因长期咳嗽而转诊到呼吸专科门诊的患儿中，>80%的患儿在过去12个月内曾5次或多次寻求医疗建议，有53%的患儿在同一时期内曾就诊超过10次[2]。近年来国外多项慢性咳嗽调查结果均提示迁延性细菌性支气管炎(protracted bacterial bronchitis,PBB)是引起儿童慢性湿性咳嗽的主要原因，比例高达42%[3]，且其中59%～70%曾被误诊为咳嗽变异性哮喘并接受抗哮喘药物的治疗[4]。随着对此病认识的不断深入，越来越被认为是重要的儿科全球疾病，但PBB在国内的报道比较少。一些研究报告说，在抗生素治疗和B型流感嗜血杆菌及肺炎球菌结合疫苗接种后，PBB的患病率可能会有所增加[5]，但另一方面，目前尚不清楚PBB诊断数量的增加是由于发病率的真正增加还是因为对此疾病的认识增加有关[6]。英国胸科学会、澳大利亚胸科学会已将PBB纳入慢性咳嗽指南[7-8]，2014年我国首次将PBB列入儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南[9]。PBB的病因目前尚不清楚，但可能与下列因素有关，如气管支气管软化、胃食管反流等。但国内广大儿科医师对其认识尚不足，相关临床研究甚少，本文主要阐述近年来有关PBB的研究新进展，并提出相应的诊疗建议。

1 疾病概述

PBB并不是一个新概念，多年前学术界已用不同的专业术语描述，如儿童慢性支气管炎、持续性的支气管内感染等，这些定义都是为了反映其临床表型[10]。20世纪40年代，有研究提出慢性支气管炎与支气管扩张之间存在某种联系的可能性，可以通过强化抗生素治疗来中断这种联系[10-11]。20世纪80年代，对20名患有慢性支气管炎儿童的回顾性研究表明，支气管镜检查发现患儿存在支气管壁炎症、化脓性支气管分泌物，主要含有流感嗜血杆菌感染，并且在抗生素治疗后大多数有所改善[12]。21世纪初，澳大利亚的Chang等[13]根据病理改变及感染部位，将其描述为持续性支气管炎和慢性化脓性肺部疾病。2006年，新西兰和澳大利亚胸科协会首次以独立的诊断描述PBB[7]。

2 病原学进展

PBB是指由细菌引起的支气管内膜持续感染，研究证实引起PBB的病原菌主要包括流感嗜血杆菌(haemophilus influenzae)、肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)和卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)三类，其中未分型的流感嗜血杆菌(non-typable haemophilus influenzae)最常见[14-17]，且有研究表明下呼吸道未分型流感嗜血杆菌感染是PBB进展为支气管扩张的独立危险因素[18]。有两项研究报道，在30%～50%的PBB患者中发现了一种以上的微生物[19-20]。国内PBB病原学研究结果则以肺炎链球菌最为多见(35%～57%)，其他常见病原菌为流感嗜血杆菌或副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌，另有少数患者培养为铜绿假单胞菌[21]。Wurzel等[20]通过PCR技术对来自103例PBB患儿的肺泡灌洗液进行检测，发现最常见的病毒是腺病毒，其中以C型占主导地位，而其余病毒(呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒等)组间检出情况差异则无统计学意义，并且菌株与在一般群体中传播的病毒相同。

3 发病机制

PBB的发病与呼吸道内细菌生物被膜形成、呼吸道畸形、呼吸道黏液-纤毛清除作用受损、免疫及炎性因素等有关。

3.1 生物被膜的形成 生物被膜是由某些细菌分泌的基质组成的，可增强细菌的附着，促进营养物质的获取，减少抗生素渗透，从而保护细菌免受抗生素侵害，并使细菌难以被标准疗程的抗生素所清除。体外研究证明，未分型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌均可产生生物被膜[22]。生物被膜一旦形成，则对抗生素及机体免疫防御机制均有天然的抵抗能力[23]，抗菌药物治疗难以彻底清除细菌感染，持续的细菌感染导致气道上皮纤毛功能受损，分泌物去除效率降低，从而导致了慢性细菌感染。PBB患儿存在呼吸道菌群紊乱，菌群多样性下降，也可能是PBB发病机制之一。

3.2 呼吸道畸形 几项研究表明，患有细菌性支气管炎的儿童更常发生气管支气管软化症(定义为呼气时气管或支气管直径减少超过50%)，其中一项研究报道约有74%的PBB患儿合并气管和(或)支气管软化[24]。气管支气管软化易导致分泌物积聚、呼吸道感染和咳嗽，并可能导致细菌性支气管炎的发生[25]。Wang等[24]研究发现，与不伴气管支气管软化的PBB患儿相比，PBB伴气管支气管软化患儿的年龄较小，但两组之间的临床表现、气道细胞构成和细菌培养结果没有差异，提示PBB伴呼吸道软化并不加重病情。尽管气管支气管软化在PBB患儿中多见，但其作用机制尚不明确。

3.3 呼吸道黏液-纤毛清除功能障碍 当存在纤毛功能障碍时，患儿咳嗽效率减弱、黏膜纤毛清除功能降低，从而导致了慢性细菌感染，持续细菌感染可形成生物膜，增强了它们附着在呼吸道上的能力，并减少了抗生素的渗透，从而引起慢性支气管炎，两者互为影响，恶性循环，从而引起慢性咳嗽[26]。

3.4 免疫及炎性因素 患儿自身免疫紊乱也与PBB有关，但研究证实PBB患儿不存在免疫功能缺陷[24]，其免疫球蛋白、疫苗抗体和淋巴细胞亚群的水平正常。Wurzel等[20]报道PBB患儿血清IgA、IgM、IgG、IgE水平正常，但存在细胞免疫紊乱，CD16+和CD56+(自然杀伤细胞)细胞升高，自然杀伤细胞在抗病毒的先天性免疫中起重要作用。有研究表明，PBB组中CD3+和CD3+、CD4+细胞的百分比明显降低，相反，CD19+、CD16+、CD56+细胞和CD23+细胞的百分比则明显升高[24]。PBB患儿的气道炎症以中性粒细胞浸润为主，且由白细胞介素-1β信号通路介导，有研究证实NLRP3和AIM2炎性体的共激活在白细胞介素-1β诱导中起作用[27]。单核细胞、巨噬细胞和上皮细胞可以通过细菌感染刺激产生白细胞介素-1β，包括流感嗜血杆菌感染，白细胞介素-1β的气道浓度与症状严重程度密切相关[28]。

肺泡灌洗液细胞计数显示中性粒细胞比例明显升高，相关炎性介质水平亦明显升高[29]，如白细胞介素-8、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)等，在PBB患儿的肺泡灌洗液中还检测到其他促炎介质包括α-防御素、白细胞介素-1途径细胞因子等。在任何研究中均未观察到气道嗜酸性粒细胞增多，但有研究表明淋巴细胞百分比增加[29]。有研究表明，在PBB患儿中，与细菌感染相关的Toll样受体亦升高。

4 临床表现

PBB在年幼儿中多见，国外报道患儿的平均年龄为1.8～4.8岁[25]，而国内近年来总结PBB的病例表明80%以上的患儿在6岁以内[21]，此外，PBB在男性中更常见，并且它经常与气道软化症共存[6]。常见的症状包括湿性咳嗽[30]，咳嗽通常在改变姿势时会恶化，多数伴有喘息，肺部听诊可及痰鸣音和(或)喘鸣音，但无发热、气促、呼吸困难等急性下呼吸道感染症状，也无杵状指、继发性胸廓畸形等提示其他慢性肺疾病的体征。

PBB的咳嗽无明显的昼夜差别，咳嗽持续4～8周，如果不治疗则持续数月[6,25]。PBB患儿无特异性的胸部影像学改变，部分胸片可见肺纹理增多、增粗，高分辨CT可见支气管壁增厚和(或)疑似支气管扩张的改变[4]。影像学检查虽然缺乏特异性，但是有助于与其他慢性特异性咳嗽疾病(如异物吸入、肺结核等)相鉴别。肺功能检测通常都是正常的，提示细菌感染的普通标记如C反应蛋白、白细胞等也将是正常的。在治疗开始之前，应吸取喉部分泌物进行细菌培养，阳性细菌培养结果可能会增强诊断的可能性，但该检测在检测细菌感染方面的敏感性较低[6,25]。

5 诊断标准

5.1 基于微生物学证据的PBB诊断标准 (1)湿性咳嗽持续>4周；(2)BALF细菌培养病原阳性且定量培养≥104cfu/mL；(3)抗生素(首选阿莫西林/克拉维酸钾)治疗2周以上咳嗽可明显好转；(4)除外其他原因引起的慢性咳嗽[31]。

5.2 基于临床的PBB诊断标准 在临床实践中，对每个患有慢性湿咳的儿童进行支气管镜检查是不切实际的；儿童往往无法咳出足够的痰液来进行可靠的培养[25]；1个月内使用抗生素通常会导致培养阴性，因此为了避免延误治疗，Chang等[7]在2006年提出PBB临床诊断标准，包括：(1)慢性孤立性湿性咳嗽(>4周)；(2)合理口服抗菌药物治疗2周咳嗽可见缓解；(3)缺乏提示其他慢性湿性咳嗽病因的特异性症状、体征。

Chest杂志2017年指南提出，对于年龄14岁及以下存在慢性湿性咳嗽的患儿，且没有发现明确的病因，建议予2周抗菌药物治疗，根据当地的抗生素敏感性情况，选择常见呼吸道感染病原(肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌)敏感的抗生素，经过2周抗生素治疗后，如果咳嗽症状缓解，则可临床诊断为PBB[31]。

5.3 我国PBB诊断标准 2014年我国慢性咳嗽指南引入此病的诊断标准：(1)湿性咳嗽持续>4周；(2)BALF细菌培养阳性或中性粒细胞比例升高；(3)抗菌药物治疗2周以上咳嗽可明显好转；(4)胸部高分辨率CT可见支气管壁增厚和疑似支气管扩张表现，但很少有肺过度充气，可与哮喘和细支气管炎相鉴别；(5)除外其他原因引起的慢性咳嗽[9]。值得注意的是，《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年)》中用BALF细菌培养阳性或中性粒细胞升高作为诊断线索之一，因多数患儿在BALF细菌培养前可能已接受了抗生素治疗，这可能会影响培养结果。在一项回顾性研究中[32]，分析了50名疑似PBB患儿的6个肺叶，其肺泡灌洗液细菌培养阳性率达82%，单肺叶阳性率可达66%，双肺叶阳性率为70%(35/50)，较高的阳性培养率似乎与采集肺叶的数量有关，故为提高培养阳性率，应注意留取多个肺叶的BALF进行培养，留取BALF至开始细菌培养的时间不宜过长，最好在半个小时内送检，一般不应超过2 h，以免病原菌失活[33]。同时，我们还需要进一步的研究来评估PBB患儿最合适的支气管镜检查时间和最佳治疗时间。

5.4 难治性PBB及反复发作性PBB 对于符合病原学诊断标准或临床诊断标准的PBB患儿，如需4周抗菌药物治疗咳嗽症状才能缓解的定义为难治性PBB，如1年反复发作次数达3次以上则定义为反复发作性PBB[25]。

6 治疗进展

6.1 抗感染治疗 抗生素是PBB最重要的治疗手段。PBB治疗的主要方法是口服抗生素，但已有报道使用静脉注射和雾化抗生素。国际指南建议PBB应使用适当剂量的阿莫西林-克拉维酸治疗2周[19]。也可以考虑口服头孢菌素、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑和大环内酯类抗生素，如果细菌培养阳性，可根据药敏实验结果来指导抗生素应用。由于大多数儿童年龄太小而不能咳出并提出可靠的自发性或诱导性痰标本，因此抗生素的选择通常是经验性的，并且由当地的抗生素易感性模式决定。治疗持续时间有待于商榷。许多患者在治疗持续不到2周时治疗效果不好，或很快复发[25]。因此，2008年英国胸科学会咳嗽指南[8]建议所有患有PBB的儿童应接受4～6周的抗生素治疗。然而，这项建议只是基于专家意见，因为当时并没有支持性的高质量研究。一项研究显示，那些服用长时间抗生素后症状没有缓解的患者，往往有潜在的原因，如气管支气管软化或支气管扩张。尽管如此，最近的美国指南建议最初治疗2周，部分是为了尽量减少副作用和抗生素耐药性的发展[31]。如果治疗2周后症状没有明显改善，建议治疗延长至4周。我国慢性咳嗽指南对PBB优先选择7∶1阿莫西林-克拉维酸制剂或2代以上头孢菌素或阿奇霉素等口服，疗程2～4周。治疗的目的是根除病原感染并恢复上皮完整性[6]。有研究报道，每周1次阿奇霉素可使慢性化脓性肺部疾病或支气管扩张患儿的肺部恶化率降低一半[34]，但其在PBB患儿中的作用尚不明确，且有诱导耐药的风险。

研究表明，症状性复发很常见[35]，多达76%的病例发生，而对治疗4周反应较差的患儿，则增加了潜在支气管扩张的可能性。如果PBB复发，应重复在第一次治疗期间提供的治疗，即阿莫西林-克拉维酸2周[25]。但是关于抗生素重复治疗疗程和结果的研究报道很少。

对于抗菌药物治疗4周无效或频繁复发的病例，需进一步完善相关检查，如免疫球蛋白、高分辨CT、支气管镜、囊性纤维化基因检测等，以明确有无免疫功能缺陷、支气管扩张、气道结构异常、囊性纤维化等疾病。

此外，长期使用抗生素会破坏常驻微生物群(生态失调)并导致下呼吸道内微生物群的病理适应，包括抗生素耐药菌株的选择[36]。

6.2 对症治疗 可辅以药物祛痰、机械辅助排痰等措施促进气道分泌物的清除。英国指南也推荐物理疗法来移除分泌物[8]，但没有研究表明这种疗法有效。当对抗生素治疗反应不佳以及潜在的气道软化症时，我们可以考虑清除分泌物的治疗。

6.3 中药治疗 祖国医学认为小儿脾常不足，脾为生痰之源，脾失健运则痰湿内盛;痰属阴邪，日久不消可困阻脾阳，进一步加重脾虚，痰湿困阻可影响肺之宣降引起咳嗽。文献报道枳桔二陈汤加味辅助治疗儿童迁延性细菌性支气管炎，治愈率(44.7%)高于对照组(22.5%)，不良反应发生率(7.9%)低于对照组(35.0%)，差异均有统计学意义(P<0.05)，枳桔二陈汤加味辅助治疗儿童迁延性细菌性支气管炎效果显著，可促进疾病康复，提高免疫力且安全可靠[37]。

PBB也是支气管扩张发展的危险因素，其中PBB患儿呼吸道分泌物中检测到流感嗜血杆菌是支气管扩张的最大危险因素[18,25]。因此推测，由长期慢性炎症引起的未治疗的PBB可能是慢性化脓性肺病和支气管扩张的前兆，治疗可能会影响这种发展[25]。许多研究表明，PBB发作成功治疗后，仍有很多患儿复发[19,25]。在一项针对61名PBB儿童的美国研究中，使用了与2017年欧洲指南[19]相同的定义，60名患者对2周抗生素治疗反应良好，但有43名(70%)需要使用抗生素进行复发治疗[38]。在澳大利亚的一项研究中，161名诊断为PBB的患儿，在2年的随访期间发生支气管扩张的为13例(8.1%)[18]，重要的危险因素是第一次发作后12个月内PBB复发3次或更多次，调整后的比值比为11.5，以及由未分化型流感嗜血杆菌引起的感染，比值比为7.6。澳大利亚的一项研究发现，如果用抗生素治疗2周后湿咳没有改善，支气管扩张的风险要高20倍[39]。

目前关于PBB大多数可用的研究证据来自澳大利亚和美国，而我国的研究数据很少。我们需要更多关于PBB的发病率、潜在原因、危险因素和治疗的知识[40]。哪些儿童应该接受治疗，治疗多长时间，治疗是否会影响复发倾向，以及长期预后是可能需要大型随机多中心研究来解决的重要问题。对于患有慢性湿咳但无症状和体征提示另一种诊断的儿童，我们应该始终注意PBB的诊断，慢性咳嗽并不总是哮喘，特别是对于抗生素治疗后症状有所改善的患儿。我们需要进一步研究以更好地建立可以帮助临床医生获得PBB诊断的临床标准，因为目前实际提出的PBB诊断标准是非特异性的，并且可能导致过度诊断和抗生素过度使用。