以酸反流为主的食管溃疡临床研究现状

刘思邈，唐艳萍

食管溃疡成因多样且复杂，食管酸反流是造成溃疡的重要因素，国内外文献报道其发生率为39.8%～65.9%[1-2]，但胃镜下表现形态各异，往往造成确诊及治疗不及时，对于长期、反复发作而不愈合的食管溃疡，具有一定恶变风险。食管溃疡好发于于任何年龄段，好发于中老年人，男性患者多于女性（3.55:1）。目前报道该病发病率存在较大差异，尚无大规模流行病学调查资料。根据现有文献报道，食管溃疡活体内镜检出率国内低于国外，在中国为1.46%[3]，良性食管溃疡国内检出率为0.29%～0.79%[4]，国外良性食管溃疡尸检率则达到3.1%[5]，说明本病在临床容易漏诊。近年来，人口结构呈现老龄化态势，本病60岁以上发病率逐年提升[6]，此现象可能与食管的解剖结构有关，食管为中空的管型结构，由内向外依次是黏膜层、黏膜下层、肌层及外膜层，黏膜层是由自口咽部延续下来的未角化的复层鳞状上皮构成，上皮细胞通过有丝分裂，不断脱落完成细胞更新，分泌的黏液使食管壁有较好的抵御机械性损伤的屏障作用。随着年龄增长，以及肥胖、膈肌裂孔和周围韧带松弛等，导致下食管括约肌及食管体部压力下降，胃排空异常、食管蠕动波节奏出现紊乱等病理状态，使得老年患者发生食管运动机能减退，各类理化因素特别是胃酸反流增加食管黏膜的损伤，致使食管溃疡发病率上升[7]。

1 发病机制

1.1 反流性食管炎 胃食管反流病是造成食管溃疡的主要因素之一，发生率在诸多病因中居首位，胃及十二指肠内的酸性内容物逆流进入食管，引起食管黏膜的损害以及食道的慢性症状，胃食管反流次数在胃酸pH值为1～2时会明显增加[8]，在消化道反流液体及食物对食管的刺激积累到一定程度时，会引起食管损伤，出现食管糜烂，严重时表现为溃疡等。病变多见于食管中下段，本病主要与胃酸分泌增加，食管括约肌压力降低、食管廓清能力下降、口腔唾液分泌量减少，中和胃酸能力下降、食管上皮增生和修复功能削弱以及多种基础疾病等引起的腹内压增高有关，尤以老年人发病为著，中青年因饮食不节、吸烟、饮酒及其他原因导致腹压及胃内压力升高，或某些反复引起剧烈恶心、呃逆、呕吐，进而引起贲门括约肌松弛、食管裂孔疝等全身性疾病，也可形成食管溃疡。近年来，因质子泵抑制剂在消化道疾病的广泛使用，大大降低了食管溃疡的发生率。菌群与人体所构成的微生态系统的生理作用逐渐被人们认识，食管菌群数量庞杂[9]，而反流性食管炎等食管疾病已被证实与食管菌群的改变有关[10]。

1.2 食管损伤 包括物理性损伤，以进食过冷、过烫、辛辣刺激性食物为主；化学性损伤，包括药物性损伤，比如非甾类抗炎药、某些特殊抗生素、部分自身免疫性疾病患者服用的免疫抑制剂类药物，腐蚀性的浓酸或强碱类药物；机械性损伤，包括食管吞入异物，进食坚硬或者过于粗糙的，以及一些医源性损伤，比如禁食或出血患者长期置入胃管，某些镜下治疗时的操作，针对食管恶性疾病的放射性照射等。其中特别是药物性引起的食管损伤，有文献报道为食管溃疡引发的第二大因素，占22.7%[11]。食管第1个生理性狭窄位于起始处，为3个狭窄最窄的部分，故异物损伤易发生于此处及邻近黏膜，第2个狭窄位于主动脉弓和支气管压迫处，距门齿约25 cm，部分患者可能存在主动脉硬化等基础疾病，由于病变导致食管外压迫，造成食管管腔进一步缩小，药物通过狭窄处时极易出现滞留，部分药物本身或融化分解后，对周边食管黏膜产物一定腐蚀作用。口服给药时饮水量过少，或部分患者无水送服，服药后即刻平卧，都会加重药物在食管内的滞留，导致损伤[12]。临床很多常见药物均对食管具有损伤性[13]，比如氯化钾、普萘洛尔、铁制剂、地高辛、氨茶碱，维生素C、克林霉素，其中尤以阿司匹林损伤最为常见。放射后食管黏膜纤维化或局部血供差，造成组织僵硬，形成的溃疡是一种无癌性溃疡，因需放射性治疗的患者本身具有食管癌，且多为晚期无法手术者，故需要同自身癌症治疗后复发相鉴别[14]。目前食管静脉曲张等病变多行内镜下硬化剂注射治疗，某些食管良性增生性病变也可通过内镜下切除治疗，因此医源性食管溃疡较以往呈上升趋势，与镜下硬化剂注射的剂量过大，或镜下切除时电刀损伤创面较大、较深等有关。

1.3 食管肿瘤 食管肿瘤多以中下段为主，老年人恶性肿瘤的发病率较高，且高龄患者因耐受性较强，往往到晚期有进食哽噎感、梗阻、疼痛时才行就诊，故本病中晚期检出率较高[15]。食管平滑肌瘤在临床较常见，为食管的良性肿瘤，病变多位于黏膜下，当表面破溃合并溃疡时，因底部隆起易误诊为食管癌，需经超声内镜检查以鉴别。食管原发性恶性淋巴瘤属于淋巴结外恶性淋巴瘤，在全胃肠道肿瘤中概率极低，一般多无明显症状，可出现局限性溃疡，而取检时无法发现肿瘤细胞，故容易误诊，晚期则易于食管癌相混淆，应引起重视。原发性食管恶性黑色素瘤(primary malignant melano-ma of esophagus，PMME)是一种非常罕见的高度恶性肿瘤，PMME在食管原发性恶性肿瘤比例为0.1%～0.2%，占全部恶性黑色素瘤的0.05%～0.20%[16]。

1.4 食管各类型感染 对于本身存在食道黏膜破损的患者，当遇到各类病原体侵及的时候，更容易诱发食管感染，造成原本损伤的黏膜进一步破溃形成溃疡。在各类病原体中，以病毒最为常见，主要是由单纯疱疹病毒感染引起，也可由巨细胞病毒致病[17]，其他病毒可见水痘带状疱疹病毒、食管乳头瘤病毒，近年来，艾滋病患者逐渐增多，本病因感染人类免疫缺陷病毒（HIV）所致，该病累及全身多器官系统，导致多系统机会性感染，临床表现复杂多变，部分HIV患者往往经过很长时期的潜伏阶段，最终以消化道症状为首发表现，这可能与消化系统含有较多淋巴组织，而淋巴细胞又更容易感染HIV病毒有关，所以对于伴有不明原因的消瘦、发热、白细胞减低，同时出现食管溃疡，合并真菌或者霉菌感染的患者，要警惕HIV感染的可能性[18]。在真菌类引起的食管疾患中，以霉菌性食管炎最常见[19]，对于患有血液系统疾病、甲状腺机能减退、肾上腺功能减退、糖尿病血糖控制不良、年老体弱、大剂量应用免疫抑制剂、长期口服广谱抗生素以及中晚期恶性肿瘤的患者，感染白色念珠菌的几率很高，可能是因为单核巨噬细胞功能下降，造成人体自身免疫机能下降。消化道结核多以肠结核为表现，因食管解剖位置与纵膈及肺相连，食管结核多继发于纵膈、肺结核[20]，结核分枝杆菌的慢性感染，侵及食管外膜，沿着淋巴组织逆流到食道黏膜下层，造成坏死性渗出病变，表现为隆起性或凹陷性溃疡改变，常常误诊为食管癌[21]。随着生活水平的提高，寄生虫感染率目前较少见，因饮食不洁、生食等导致误食虫卵可形成食管囊虫病[22]。

1.5 免疫相关性疾病 本病往往无特异性内镜下及病理表现，需排除其他诸多病因，并结合食管外其他器官表现，综合判断以协诊，故临床存在一定困难。与本病发生相关的疾病包括：嗜酸细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE）、食管克隆氏病、食管贝赫切特病和食管系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)[23]。EoE表现为食管黏膜出现大量嗜酸性粒细胞浸润，呈现炎症反应的疾病，EoE发病没有明显年龄界限，但多数见于青年，男性患者明显多于女性患者，男女比例为3:1，国外报道该病的发病率约为0.001%～0.4%，近十年来有逐渐增多的趋势。EoE发病机制尚不十分明确，可能与机体触发某些过敏原，诱发了自身免疫反应相关，食道黏膜在细胞因子和炎性介质的作用下，损伤进一步加重，形成溃疡，但多种因素均可以导致食道黏膜的嗜酸细胞增高，常需与本病鉴别。克隆氏病是为慢性肉芽肿性炎症，属于自身免疫系统疾病，本病病因不明，从口腔黏膜到肛门，几乎全胃肠道均可受累，但溃疡好发部位往往在回盲部、末端回肠和周围邻近结肠区域，食管克隆氏病极罕见，发生率仅为0.3%～2%，杨正德等[24]发现在3例克罗恩病所致食管溃疡患者中行肠镜检查均有溃疡，且发病年龄偏小，提示对于年轻的食管溃疡患者，通过对症治疗仍未见好转，纵然无腹痛、腹泻等症状，也建议完善结肠镜检查，必要时反复进行病理。贝赫切特病也是一种自身免疫性疾病，它与食管克罗恩病的病变表现多有重叠，经常需要通过贝赫切特病特征性一些临床表现来进行鉴别诊断，如反复的口腔溃疡、会阴部溃疡、下肢结节红斑、眼部虹膜炎等表现[25]。SSc俗称硬化症，特点是皮肤纤维增生和血管洋葱皮样改变，表现为皮肤黏膜硬化，可累及多个系统器官，血管异常、免疫系统激活及广泛纤维化是SSc主要的发病机制，SSc患者常有吞咽梗阻症状，内镜下表现为食管炎、食管挛缩、食管溃疡等[26]，可与食管恶性肿瘤、食管贲门括约肌失弛缓相混淆[27]。

1.6 食管运动功能障碍疾病 食管贲门失迟缓可造成食物在食管下段滞留，胡桃夹食管表现为高压性食管蠕动，也为认为是弥漫性食管痉挛的先兆，这类疾病导致食管运动出现障碍，进而引起的食管肌层病变，造成食管溃疡。

1.7 其他特殊疾病 食管胃黏膜异位症(heterotopic gastric mucosa，HGM)认为与先天发育异常有关，属于胚胎残余病变，是指食管上段出现胃黏膜移行，表现为以壁细胞为主的柱状上皮，出现移行的食管黏膜具有一定的泌酸能力，出现类似胃食管反流的症状，可有反酸、烧心、胸骨后刺痛、食管异物感、吞咽困难、咽部异物感、咳嗽等，临床易误诊为咽喉炎或反流性食管炎，本病因胃酸与胃蛋白酶长期慢性刺激及反流，容易形成溃疡，病变严重者可出现狭窄、穿孔、出血等症状。张国梁等[28]观察了27例HGM患者中，镜下发现1例合并食管溃疡。临床还有一些食管溃疡病因尚不明确，可能发病原因与上述相关，但并未明确[29]，或是由于某些特殊免疫反应介入引起，亦或感染了现医学研究阶段尚未曾明确的致病因素，有待临床进一步发展再行确认。

2 食管溃疡的临床表现

2.1 症状和体征 因病因多种多样，且溃疡可发生于食管全段黏膜的任何部位，故本病无特异性症状和体征，多表现为胸骨后不适，食管中上段疼痛，性质多为隐痛或钝痛，在进食后或体位变动时发生，可伴随反酸烧心、食管异物感、口咽部不适，进食有明显梗噎感，吞咽困难等，并且它伴随有原发病的相应症状和体征，如食管结核的肺、肠结核表现，与免疫相关性类疾病，比如食管贝赫切特病的口腔溃疡、外生殖器溃疡以及眼部病变表现，EoE的全身其他过敏反应表现等，有助于诊断原发病。

2.2 并发症 为出血、穿孔、梗阻和癌变。出血往往是食管溃疡的首发症状，因病变部位接近口腔，新鲜出血尚未与胃酸混合，多为呕吐鲜血；食管穿孔多为慢性食管溃疡经久不愈，如放射性照射或食管癌晚期破溃所致，常常形成瘘道，包括食管气管瘘、食管胸膜瘘等；因溃疡造成的管腔狭窄或瘢痕挛缩，往往形成食管梗阻；对于反复发作、规范治疗后仍无法愈合的溃疡，应警惕肿瘤可能，定期复查胃镜及食管病变处病理，往往需要多次多点活检。

3 食管溃疡的治疗及预后

3.1 一般治疗 多为饮食节制，即避免进食辛辣刺激性食物，切忌过烫、过凉、过快及服用坚硬食物，忌烟酒，避免饭后过早平卧位，主张劳逸结合，放松情绪，避免过度紧张。

3.2 良性溃疡治疗 是食管溃疡治疗的关键，作为食管溃疡发病最主要原因——反流性食管炎，改善黏膜周围的酸性环境至关重要，通过抑制胃酸分泌、中和胃酸、促进胃肠道动力、给予食道黏膜保护剂、调节肠道菌群等治疗，可以有效促进溃疡愈合[30]；在药物所致的食道黏膜损伤中，多数患者在停药后症状可自行缓解，溃疡可自行愈合。对食管免疫相关性疾病，如EoE、克隆氏病、贝赫切特病、SSc等，可给予激素、免疫抑制剂、生物制剂等药物治疗；对于病毒、真菌、寄生虫感染、食管结核等疾病，有效针对病原学给予相应治疗。对于Barrett食管、食管胃黏膜异位症、食管裂孔疝等疾病，通过内镜下治疗，可取得较好疗效。而对于某些重度胃食管反流病导致迁延不愈的食管溃疡，更倾向于解剖学问题，而非单纯的食管黏膜损伤问题，目前临床普遍采取短松Nissen胃底折叠术(全周折叠)和Toupet胃底折叠术(部位折叠)达到恢复胃食管胃食管交界区抗反流结构和功能的目的[31]，从而达到溃疡愈合的效果，Nissen手术治疗老年重度胃食管反流病安全、有效，但远期吞咽困难发生率略高于对照组[32]，内镜下射频治疗属微创治疗，其机制是通过射频热能传导入下食管括约肌后促进胶原组织增生，使括约肌增厚导致压力增加，达到抗反流的效果[33]。而目前最新型的抗反流手术，采用体内植入磁力环的新术式，不改变消化道正常生理结构，手术快速简单创伤小，抗反流长期有效，无长期不良反应，且手术可逆，给治疗该病提供新手段。

3.3 恶性溃疡治疗 针对病因治疗不能逆转的恶性溃疡，如异型增生或肿瘤等，应行内镜下或手术完整切除病变，临床上治疗食管癌的手术方式以开放手术为主，通过开放式操作，可对患者食管癌变部位予以有效切除，对其淋巴结进行有效清扫，但开放式手术对患者机体造成严重创伤，而胸腹腔镜联合手术治疗可取得与开放手术相当的肿瘤切除效果，同时减少术中出血及并发症，但如何选择须依据患者个人情况和当地的医疗条件。我国食管癌的发病以鳞癌为主，但近年来研究表明食管腺癌和食管一胃连接处腺癌的发病率明显升高，目前主流的联合化疗方案，主要是以顺铂为基础的化疗方案，术前行新辅助化疗的食管癌患者较直接手术的食管癌患者的远期生存时间明显延长，特别是针对腺癌，新辅助化疗使食管癌患者的R0切除率、总生存时间方面明显获益，还能降低术后死亡率及复发率[34]。近些年来，随着技术的发展，分子靶向药物治疗有望成为食管癌治疗的另一个方法，某些药物在治疗头颈部鳞癌的安全性及疗效已得到证实，但在治疗食管癌如何合理运用仍在探索中[35]。逐渐发展的三维适形放疗，通过对肿瘤及其周围器官进行三维重建，可有效避免周围器官过度照射，安全性更高，并延缓癌细胞经血行、淋巴扩散的速度，提升局部控制效果[36]。

3.4 并发症治疗 食管溃疡的并发症主要为出血、狭窄、穿孔等，内镜下可给予去甲肾上腺素、血凝酶注射或以探针止血等；对于食管狭窄多采用内镜下扩张术和支架置入术，包括探条扩张和球囊扩张；食管穿孔如经保守治疗效果不佳时可酌情选择外科手术治疗、或镜下覆膜支架植入等[37]。

食管良性溃疡一般预后性较好，但针对溃疡反复发作、迁延不愈，进行性加重的患者，要高度警惕食道溃疡癌变的可能，需密切随访，定期监测内镜及病理，避免漏诊、误诊[38]。