药物涂层球囊在冠状动脉小血管病变中的应用

谢江波 温燕华 衷涛 何涛 李良 李顺辉

330009 南昌大学第三附属医院心内一科

目前对于冠状动脉小血管病变还没有统一的定义，但有多项临床试验将冠状动脉直径小于2.80 mm的病变称为小血管病变，小血管病变约占冠脉介入的30%～50%，多位于冠状动脉中远段，在糖尿病、女性、老年人及亚洲人群中多见。血管直径是预测靶病变再次血运重建(target lesion revascularization，TLR)的独立因素，小血管因其内径小，轻度的管腔丢失即可导致明显的管腔狭窄，药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)因其聚合物基质及金属网格残留特点、易导致管腔丢失和再狭窄，而药物涂层球囊(drug coated balloon，DCB)通过局部扩张冠状动脉血管壁释放抗增殖药物、抑制血管内膜增生，其无异物植入、血栓风险低且术后双联抗血小板时间短，2014年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会(ESC/EACTS)心肌血运重建指南已经将其作为支架内再狭窄的Ⅰa类推荐，本文就DCB治疗小血管病变此作一综述。

1 DCB与DCB + 裸金属支架(bare mental stent，BMS)比较

虽然DCB能有效抑制血管内膜增生，但其扩张后管壁弹性回缩是再狭窄发生的重要原因，而BMS可弥补DCB这一不足。PEPCAD Ⅰ研究[1]是DCB治疗小血管病变(2.25～2.80 mm)的首个临床研究，研究共入选118例患者，平均年龄(68.1±7.9)岁，平均血管直径(2.35±0.19)mm，病变狭窄程度大于70%，长度小于22.0 mm。研究中有4例因DCB不能通过病变，只采用普通球囊扩张，其余患者均使用DCB扩张治疗，其中有32例患者因管壁弹性回缩或严重夹层补救性植入BMS，故按单纯DCB组82例、DCB+BMS组32例分组。6个月造影结果显示，DCB组晚期管腔丢失(late lumen loss，LLL)显著优于DCB+BMS组(0.16±0.38)mm 比(0.63±0.73)mm，P<0.001(，DCB组节段内再狭窄率更低(5.5% 比44.8%，P<0.01)，12个月随访结果显示，DCB组的TLR(4.9% 比28.1%，P<0.01)和主要不良心脏事件(major adverse cardiac events，MACE)(6.1% 比37.5%，P<0.01)发生率更低，结果显示单纯DCB治疗小血管病变要优于DCB+BMS联合治疗方案。该研究延长随访时间至术后3年，发现两组MACE未发生改变(6.1% 比37.5%，P<0.01)，DCB组和DCB+BMS组总体MACE发生率为15%，两组TLR有显著差异(4.9%比28.1%，P<0.001)，表明DCB处理小血管病变安全可行。SVD注册研究[2]共纳入国际多中心小血管病变(2.0～2.8 mm)患者447例，平均年龄(66.1±10.9)岁，DCB共处理病变471处，其中27例需补救性植入BMS，9个月随访结果显示，单纯DCB组有1.9%的患者再发心肌梗死，而DCB+BMS组未发现有类似事件，随访期间所有患者均未发生心原性死亡事件，两组MACE(4.7%比4.0%，P=0.866)、TLR(3.6%比4.0%，P=0.922)差异均无统计学意义，这也提示单纯DCB或可成为DES的替代疗法。研究发现[3]，冠状动脉病变患者使用DCB+BMS联合治疗方案可导致明显的血管内膜增生，但Fischer等[4]却表示，对于新发的冠状动脉病变，DCB+BMS联用时血管内膜增生并不明显。为实现介入无植入，有研究尝试将DCB联合生物可吸收支架用于治疗小血管弥漫性长病变，但现有的研究结果并不令人满意。

DCB与BMS连用时，若DCB先于BMS植入，则BMS不易完美释放于DCB扩张部位；若BMS先于DCB植入，则因支架阻隔使DCB不能完全贴附于血管壁而影响药物释放，但有学者称两者操作先后顺序对手术疗效没有必然影响[5]，而补救性植入BMS会使MACE发生率增高，但随着DCB操作技术成熟，补救性植入BMS的概率已降至6%～7%。

2 DCB与DES比较

相比于DES，DCB治疗小血管病变具有无异物植入、双联抗血小板时间短(1～3个月)和血栓风险低等优点。PICCOLETO研究[6]共纳入小血管病变(直径≤2.75 mm)患者57例，其中DCB组28例，DES组29例，该研究为首次比较DCB和DES治疗小血管病变的随机对照研究，但因DCB组再狭窄率(32.1%比10.3%，P=0.045)和MACE发生率(35.7%比13.8%，P=0.054)明显高于DES组，研究仅入组患者2/3时就提前终止，该研究中使用的第一代DCB表面药物浓度较低，需更多的扩张时间及次数，且只有25%的患者进行了预扩张，而充分的预扩张是手术成功的关键，所以用该研究结果来评估DCB在小血管病变中的疗效证据不足。前瞻性的BELLO研究[7]是比较DCB和DES治疗小血管病变的多中心、单盲、随机对照研究，182例患者平均血管直径为2.15 mm，随机分为DCB组90例和DES组92例，以6个月LLL为主要观察终点。6个月造影结果显示 DCB组LLL明显优于DES组[(0.08±0.38)mm比(0.29±0.44)mm，P=0.001]，两组支架再狭窄(10.0%比14.6%，P=0.35)、TLR(4.4%比7.6%，P=0.37)和MACE(10.0%比16.3%，P=0.21)等发生率均有降低趋势，但差异均无统计学意义；2年随访显示，DCB组MACE发生率显著低于DES组(14.3%比30.3%，P=0.015)，但是TLR仍无统计学差异(6.7%比13%，P=0.14)。该研究表明，与DES相比，单纯DCB在防止支架内晚期管腔丢失有明显优势。但是，该研究中虽然DCB组疗效更佳，但仍有21.1%患者因管壁弹性回缩或严重夹层需补救性植入BMS。Sinaga等[8]比较了DCB与DES治疗小血管(直径≤2.5 mm)的疗效差异，1年随访结果显示，DCB组双联抗血小板时间更短[(7.4±4.7)月比(11.8±1.4)月，P<0.001]，而MACE发生率(11.6%比11.7%)和TLR(5.2%比3.7%)发生率的差异均无统计学意义。Giannini等[9]也进行了同样的研究，两组1年随访均无血栓事件发生，MACE(12.2%比15.4%)和TLR(4.4%比5.6%)发生率均无统计学差异。

因此，对于小血管病变，到底是选用简单的单纯DCB扩张还是永久性支架植入目前仍有争议，但现有的指南和共识更倾向于单纯DCB策略，但仍需大数据加以证实。

3 单纯DCB治疗

西班牙一项研究[10]共纳入103例患者，平均血管直径1.99 mm，以6个月LLL为观察终点，该研究评估了DCB在很小病变血管中的疗效，其中7%的患者因严重夹层补救性植入支架，6个月LLL(0.32±0.21)mm，管腔再狭窄率21.1%，1年MACE发生率为5.7%(2.8%靶血管重建、1.1%心肌梗死、1.8%心原性死亡)，提示DCB可应用于小血管病变。新加坡一项单中心登记研究[11]采用DCB治疗182例患者，其中54%为小血管病变，9个月随访结果显示，MACE发生率为5.4%，TLR为4.1%，显示出DCB应用于东南亚小血管病变患者安全有效。使用DCB出现严重夹层时，虽然补救性支架植入可能会使结果变差，但是DCB以其自身优势，在减少LLL方面表现更佳，并可取得与DES相当的MACE和TLR发生率，显示出单纯DCB治疗小血管病变良好的应用前景。

糖尿病(diabete mellitus，DM)患者小血管病变发生率高，常呈多支、弥漫性改变，介入支架操作复杂，支架内再狭窄和血栓更容易发生。Latib等[7]首次尝试使用DCB处理此类病变，研究共入选了小血管病变(病变直径<2.8 mm)患者182例，其中DM组74例(DCB 39例，DES 35例)，非DM组108例(DCB 51例，DES 57例)，DCB均能够显著减少两组局部病变LLL，DM组为[(0.05±0.41)mm 比(0.30±0.51)mm，P=0.033]，非DM组为[(0.10±0.36)mm 比(0.29±0.40)mm，P=0.015]。6个月后造影显示，DCB能减少DM组LLL和再狭窄率，分别是[(-0.013±0.39)mm比(0.25±0.53)mm，P=0.023]和(6.3%比25.9%，P=0.039)，而非DM组无类似效应，并且DM组DCB治疗后1年累积MACE未增加(13.2% 比 25%，P=0.194)。该研究表明DCB处理DM小血管病变患者随访造影结果表现更佳。Waksman等[12]对冠状动脉狭窄的患者使用单纯Dior II DEB扩张，术后进行7.5个月的随访，发现患者的MACE和血栓发生率均降低，但亚组分析却发现DM组患者的MACE发生风险增加，可能与DM组冠状动脉病变更重、介入手术风险高、预后相对较差有关。

有学者称采用血管内超声、光学相干断层成像对DCB扩张后的管腔进行功能性测试，有助于提高最小管腔直径、残余狭窄程度、管壁增生、斑块性质、血栓负荷及管壁夹层情况的判断[13-14]。Poerner等[15]通过测量血流储备分数来指导治疗，研究中只要无C型以上夹层且血流储备分数>0.8即采用DCB治疗，并以光学相干断层成像评估6个月后造影血流情况，结果显示血管内膜完整愈合，靶血管正性重构，MACE和补救性植入支架发生率分别为4.7%和6.0%，表明血流储备分数指导DCB治疗安全可行。

理论上DCB治疗小血管病变有如下优势：无异物植入所致的慢性炎症反应及血栓形成风险；可保持血管原有解剖结构，不改变血流方式；缩短双联抗血小板治疗时间，减小出血并发症，降低医疗费用；DCB较支架通过率高；可简化手术流程，较少造影剂剂量及射线量。现有临床数据显示，与DCB+BMS联合方案、DES植入处理小血管病变相比，单纯DCB治疗表现出更好的有效性及安全性，显示出良好的应用前景，且DM小血管病变应用单纯DCB扩张疗效也令人期待。但是，DCB也有自身不足：不能克服管壁弹性回缩；轮廓较普通球囊大，不易通过靶血管；对于严重钙化、纤维化病变疗效有限；操作过程中球囊表面药物成分容易被冲刷；球囊表面紫杉醇药物浓度过高(>100 mmol/L)易导致细胞毒作用及冠状动脉瘤。目前DCB治疗冠状动脉小血管病变的证据多来自小样本随机对照研究、单臂研究或注册研究，观察时间较短，证据强度有限，因此仍需积累更多的临床数据，并在未来不断完善产品的设计。

利益冲突：无