我国学校结核病预防与控制的思考

高谦 梅建

学生是我国结核病防控的重点人群之一，2017年我国肺结核报告发病患者83万例，其中学生肺结核患者4万多例，学生肺结核新发患者例数占全国肺结核患者的4.87%[1]。由于学校发生结核病疫情后影响面大，容易构成公共卫生事件而受到社会广泛关注，因此，学校结核病防控一直是我国结核病防治(简称“结防”)工作的重中之重。特别是2017年某省学校发生结核病聚集性疫情后，学校结核病的控制更是受到政府和社会的高度关注。国家卫生和计划生育委员会会同教育部联合下发了《学校结核病防控工作规范(2017版)》，对学校结核病控制工作提出了明确的规定和要求，制定了详细的操作流程。由于学校结核病控制涉及千家万户，政策性强，稍有不当，会造成很大的社会负面影响，给政府和民众的工作和生活带来很大的困惑，影响社会的稳定。但是，历史和多种因素导致结核病控制中有很多模糊或缺乏科学依据的概念和做法，导致控制策略和措施不够科学，容易引起人们的不理解和抵触，甚至不配合。这一状况在学校结核病防控工作中尤为突出。为什么学生和家长要隐瞒病情？甚至我们的医务工作者也感同身受或视而不见？当然，这里面的原因很多也很复杂，但作为结防工作者应该从专业和换位思考的角度，评估现行的一些缺乏科学依据的规范和措施，使学校结核病防控措施和规定更科学、更人性化、更容易被学生、家长和学校接受，从而缓解管理者和被管理者之间的矛盾，使学校结核病防控工作做得更科学、有序。正是基于这样的想法，笔者对学校结核病控制现行的一些措施和规范提出不同看法，抛砖引玉，希望能引起同道的关注和讨论，达到更好地开展学校结核病防控工作、降低学生结核病疫情的目的。

学校结核病防控工作要抓核心与管重点

结核病传播是通过患者咳嗽、咳痰、打喷嚏时将体内的结核分枝杆菌与痰液等混合的飞沫喷出，健康人因吸入携带结核分枝杆菌的飞沫而感染导致结核病。因此，出现结核病疫情时，关键就是要及时发现传染源，治愈患者，控制传播。但是，笔者认为结核病控制中传染源的界定就存在误解。诊断结核病有病原学确诊和临床诊断之分，两种患者的最大区别是后者缺乏病原学依据，即利用目前的诊断方法在患者体内没有发现结核分枝杆菌，为菌阴患者。为方便叙述，笔者将病原学阳性/确诊患者简称为“菌阳患者”，而病原学阴性/临床诊断患者简称为“菌阴患者”。理论上讲，菌阳患者才是结核病的传染源。一般来说临床诊断的菌阴结核病患者是处于早期还未排菌的状态，这些患者并非是结核病的传染源，不是我们公共卫生需要重点关注的对象。菌阴患者中有些将会发展为菌阳患者，但也有一些是过诊或误诊的患者。根据医生的临床经验不同，推测临床诊断的菌阴患者中有50%～80%是真正的结核病患者，其余的是误诊或过诊。其他肺外结核病，如淋巴结结核或结核性脑膜炎等，也不是结核病的传染源。我国诊断的肺结核患者中，有约70%是菌阴患者。这也是我国结核病控制中常被WHO诟病的两大问题之一，即我国结核病患者中病原学阳性确诊患者比例低(我国为33%，全球平均为57%，发达国家为80%～90%)[2](当然临床诊断的菌阴患者并非都是真正的菌阴患者，在此不讨论其准确性)。2017年某省学校发生结核病聚集性事件中，最后诊断为结核病的89例患者中有多少是菌阳患者并不清楚，但可以肯定的是这些学生患者中菌阳患者的比例更低。

为什么在我国诊断的结核病患者中菌阳患者的比例在全球最低？这个原因比较复杂。从历史上看，由于结核病实验室诊断技术比较落后，在我国绝大多数农村地区一直使用直接痰涂片方法，其敏感度低，理论上只能检测出40%的菌阳患者。同时，由于对患者痰液质量不重视，以及多种因素导致的实验室人员技术水平低，使菌阳患者检出率更低。这样导致的直接后果是痰检结果对临床医生诊断的帮助意义不大，医生只能靠胸部X线摄影(简称“胸片”)和患者临床症状等诊断结核病。如果说过去主要是由于诊断技术落后，那现在已经有了液体培养和分子检测等技术，应该可以显著提高菌阳患者的比例。按照“十三五”全国结核病防治规划要求，在2020年全国“肺结核患者病原学阳性率达到50%以上”。因此，笔者建议以学生结核病诊断作为突破口，一方面利用新诊断技术增加菌阳患者数量(增加分子)，另一方面慎重诊断菌阴患者(减少分母)，这样一定可以达到提高菌阳患者比例的目的。提高菌阳患者的比例，减少菌阴患者的诊断，既可以使我们集中精力处理菌阳患者，并对其密切接触者开展筛查及预防性干预等工作，同时也可以减少疫情对社会所造成的负面影响。提高菌阳患者工作，建议注意以下几点：(1)加强咳痰教育，提高痰液标本质量，专人负责对痰液标本质量进行把关；对于少痰或无痰者，可以进行超声雾化诱痰，甚至通过支气管镜冲洗采痰等方法。(2)尽量采用现有的结核病快速检测技术，对于痰标本提倡采取集菌法，同时进行涂片、培养和分子检测。(3)慎重诊断菌阴结核病，对于痰检阴性患者，可增加痰检次数；同时，严格遵照菌阴患者的诊断规范，集体讨论决定。相信只要我们转变观念，提高认识，同时采取可行的方法，就可以显著提高学生结核病患者中菌阳患者的比例，进而整体提高我国菌阳患者的比例。

我们强调学生菌阳患者的发现，人们会担心菌阴患者会发展成为菌阳患者，从而导致新的传播。其实国外发达国家的成功实践早已证明这种担心是不必要的；在欧美等发达国家，他们诊断的结核病患者中80%～90%的是病原学阳性确诊患者；而防控工作的核心是发现传染源，管理工作的重点是菌阳肺结核患者；如此，既可减少误诊或过诊，又能使我们可以集中精力切实做好患者的治疗、管理和密切接触者筛查等工作。当然，我们强调菌阳患者并非忽略对菌阴患者的治疗管理。在临床工作中确实存在一定比例的菌阴患者，关键是临床医生诊断菌阴患者必须严格遵循国家肺结核诊断标准[3]，在完成“查痰、抗感染2周、排除其他肺部疾病”三步骤鉴别诊断措施的前提下，方可视为临床诊断结核病并给予诊断性抗结核药物治疗，待疗效确定后才可最终确诊为菌阴肺结核。因此，单凭影像学所见和个人经验下诊断结论是不可取的。

采用现代基因分型技术科学定义学校聚集性发病疫情

目前，《学校结核病防控工作规范(2017版)》中规定学校结核病突发公共卫生事件的定义为“一所学校在同一学期内发生10例及以上有流行病学关联的结核病病例，或出现结核病死亡病例时，学校所在地的县级卫生计生行政部门应该根据现场调查和公共卫生风险评估结果，判断是否构成突发公共卫生事件”。正确判断是否属于公共卫生事件，关系到我们正确处置和预防再次发生类似事件。如果是由于一个患者传播导致的暴发事件，我们应该着重搞清楚“源病例”的来源、发病时间, 以及与其密切接触人员等相关信息；但如果集中发病的患者不是由同一传染源导致，而是来源于多个传染源，我们的调查重点应该围绕为什么这些患者会集中发病，其原因是什么？是学习压力太大，还是营养太差等导致这些同学的免疫力降低而集中发病？我们将根据导致公共卫生事件的原因制定不同的控制策略。因此，需要我们科学地判断其原因。但是，由于目前我国诊断的学生病例中绝大多数是菌阴患者，因此，只能以流行病学关联作为评估是否属于突发公共卫生事件。但所谓流行病学关联，其判断的标准具有较大的主观性和不确定性。随着结核分枝杆菌基因分型技术的发展，过去认为具有传播关系的证据链被证明是错的，特别是在我国这样一个结核病高负担国家，存在很多结核病患者(传染源)，真正要确定传播关系还必须依靠菌株基因型分析这一科学的方法。比如，过去认为结核病的密切接触者发病就是其接触的“指示病例”传播导致；但我们的研究发现，在上海有40%的家庭密切接触者和78%的非家庭密切接触者的传播不是由“指示病例”导致的，而是源于其他患者[4]。在同一家庭的3例结核病患者中，有2例具有传播关系，而另一例患者是从其他传染源感染的[5]。目前已经有报道，在同一个学校暴发的结核病有的是由同一传染源，而有的是由不同传染源导致的[6-8]。因此，简单地凭在一个学校或有传统流行病学关联判断为突发公共卫生事件很容易导致误判。另外，在有些地方的大学城聚集了几万甚至10万以上的大学生，按照我国结核病的发病率在这些大学城每年出现几十例学生患者也是难免的，这时更需要我们科学地判断是否属于突发公共卫生事件。目前，结核分枝杆菌基因分型技术的发展使我们在获得培养的菌株后1～2 d内就可以获得基因型检测结果，判断其传播关系。2018年，笔者在深圳市慢性病防治中心组织举办了“结核病突发疫情鉴定的实用技术——基因型分析理论与实验操作培训班”，在全国推广简单易行的可变数目串联重复序列 (variable number tandem repeats, VNTR)基因型分析方法。当然随着结核分枝杆菌全基因组测序技术的普及，利用该技术可以更准确地判断患者间的传播关系。总之，随着学生结核病患者中菌阳检出率的显著提高，利用结核分枝杆菌基因分析准确判断患者的传播关系成为可能，将为我们准确判断突发公共卫生事件和制订有效的防控措施提供科学依据。

以人为本科学定义和完善学生结核病患者的休复学条例

由于学生的特殊性，长时间的休学将对学生的学业甚至人生轨迹带来极大的影响，休复学规定是导致学校结核病控制工作开展难、抵触情绪大的重要因素。因此，本着以人为本的原则、科学的态度改进、完善休复学条例很有必要。笔者建议对于菌阳和菌阴患者在休学管理上应该有所区别。

目前的《学校结核病防控工作规范(2017版)》中对学生休学的规定为 “(1) 菌阳肺结核患者(包括涂片阳性和/或培养阳性患者)；(2)胸部X光片显示肺部病灶范围广泛和/或伴有空洞的菌阴肺结核患者；(3)具有明显的肺结核症状；(4)结核病定点医疗机构建议休学的其他情况”。上述4条中仅有第1条是传染性肺结核确诊病例，应该列为休学对象；而其他的均不是确诊病例，不属于传染源，不应列为休学对象，而是病休对象。

同时，对于复学条件也建议调整修改。目前《学校结核病防控工作规范(2017版)》中规定复学的条件为：“(1)菌阳肺结核患者以及重症菌阴肺结核患者(包括有空洞/大片干酪状坏死病灶/粟粒性肺结核等)经过规范治疗完成全疗程，初治、复治、耐多药患者分别达到其治愈或治疗成功的标准；(2)菌阴肺结核患者经过2个月的规范治疗后，症状减轻或消失，胸部X光片显示病灶明显吸收，后续2次痰涂片检查均阴性，并且至少1次痰培养检查为阴性(每次痰涂片检查的间隔时间至少满1个月)”。从这个规定可以推算每例菌阳学生至少需要休学6个月；而菌阴学生也至少需要休学5个月(治疗2个月后，分别在第3和第4个月做涂片检查，在第4个月同时做培养，固体培养至少需要1个月)。而复治或耐多药学生患者，休学时间更长(在此不讨论)。笔者在前面已经讨论过菌阴患者不是传染源，不是我们公共卫生需要关注的重点，休学4～5个月是否必要？目前大量的研究证明即使是菌阳患者，在经过短时间治疗后其体内的结核分枝杆菌就不再具有传染性，即经过有效治疗方案的短期治疗，即使患者的痰涂片或培养还是阳性，但这时的结核分枝杆菌已经没有致病能力，不会再感染健康人。从20世纪50年代开始推广药物治疗以来，治疗患者的传染性持续时间就一直是人们关注的一个重要问题，并对此进行了大量的研究。如在印度，从开始就在家庭治疗(仅使用异烟肼和对氨基水杨酸)与住院治疗1年后回家，其导致的家庭感染或家庭接触者病例，两者之间差异没有统计学意义[9]。在美国的几项研究也支持上述结果，发现无论痰菌阳性或阴性的患者，在接受短期的有效治疗后，他们对于未感染的家庭密切接触者均无传染性[10-14]。这些研究都发现，消除患者的传染性与治愈患者是不同的概念。治愈患者需要数个月，仅细菌学检查(涂片或培养)结果转为阴性就可能需要数周时间，而消除患者的传染性很可能不到2周时间。这些研究结果为治疗2周的结核病患者没有传染性(也即“2周规则”)提供了科学依据，证明有效治疗是消除传播的主要手段。 Reley等[15-16]早在1959年就利用人-豚鼠感染模型证明在有效治疗1 d后，细菌的感染性几乎消失。其具体研究设计是将菌阳患者病房的空气导入饲养豚鼠的笼子，使豚鼠吸入患者病房的空气而导致感染(豚鼠是对结核分枝杆菌最敏感的动物)。研究发现用未治疗患者病房的空气可以使100%的豚鼠感染；而患者接受治疗1 d 后，其病房的空气只能使2%的豚鼠感染，即治疗1 d后细菌的传染性降低了98%。而其他学者近年也用同样的模型进行研究并得到了相同的结论，即菌阳结核病患者在短期治疗后很快就丧失了传染性。而且，研究发现即使是耐多药结核病患者，经过有效治疗后，其传染性也很快丧失[17-19]。总之，已有的流行病学和动物感染实验研究证明：有效治疗是决定患者传染期时间的主要因素，在有效治疗下结核分枝杆菌的传染性很快丧失，“2周规则”是可靠的；结核病的传播主要是发生在患者诊断前或无效治疗过程中。目前，对于为什么有效的化学治疗可以快速降低结核分枝杆菌的传染性？其机制尚不清楚，有待进一步研究。但“2周规则”无疑被很多国家接受，并体现在他们的防控措施中。如美国疾病预防控制中心(CDC)在其结核病指南中，认为一般来说菌阳患者在接受有效治疗后2～3周、菌阴患者5～7 d就没有传染性[20-21]。对于学生这个特殊群体，在保证没有传染性的前提下，应使学生尽快复学，返回课堂，既可以减少对他们学习的影响，也可以在很大程度上减少防控工作的难度。如美国CDC的结核病指南中并没有对于学生结核病患者的休学时间做明确规定，也只是同上述规定，即如果菌阳患者经过2～3周、菌阴患者5～7 d治疗，医生同意后就可以复学。参照我国香港和澳门地区的做法，以及依据WHO“化疗隔离”原则，休学对象是菌阳肺结核患者，复学以痰菌转阴为判断标准，并非1个学期。菌阴患者在重复查痰和诊断性抗结核药物治疗的基础上给予短期2～4周病假休息，满足菌阴标准、胸片显示病灶明显吸收、临床症状好转即可给予复学。因此，建议在学校结核病防控工作规范条文中对菌阳和菌阴患者的休复学管理要求应该有所区别，作出科学的界定和规范，体现人性化管理，从而降低学校、家长怕影响学生学业而对休学问题产生后顾之忧和隐瞒疫情事件的发生，更有利于开展防控工作。

结 语

由于学校结核病防控工作的特殊性和社会影响较大，因此，越来越受到政府和社会的高度重视。如何更好地做好学校结核病的防控工作是我们结核人的责任，更需要本着实事求是的态度、结合国情科学地制定工作规范。笔者对学校结核病的重点人群、暴发公共卫生事件的定义，以及学生结核病休复学问题提出了一些不同见解；希望学校结核病控制工作要牢牢抓住菌阳结核病患者这个核心问题，同时，期望确立采用结核分枝杆菌基因分型技术与传统流行病学分析相结合的方法，作为准确界定突发公共卫生事件的标准。最后，建议学生结核病患者的休复学管理重点对象应放在菌阳肺结核患者，而且菌阳、菌阴学生结核病患者的休复学应该有不同的规定。以上讨论的学校结核病控制的问题和建议，都是希望能够更科学地分析和对待学生结核病的现状；撰写本文的目的也是希望引起同道的关注、思考和讨论，更好地为政府制订切实可行和有效的学校结核病控制策略提供科学依据。