外周血炎性指标PLR和LMR与胆道系统恶性肿瘤患者预后的关系*

王珺平 黄 敏 陈振祥 陈可和

广西壮族自治区人民医院临床肿瘤中心化疗二区，广西南宁市 530021

影响胆道系统恶性肿瘤(Biliary tract cancer，BTC)预后的因素很多, 包括肿瘤分期、病理分化程度、根治性手术、黄疸、碱性磷酸酶水平、血清白蛋白水平、糖类抗原19-9(Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、CEA等。近年来的文献报道，在肿瘤的发展过程中，炎症因素发挥着至关重要的作用[1]。炎症微环境与肿瘤的进展和转移有关[2]，炎症微环境中的炎症标志物可以预测恶性肿瘤的预后[3]。外周血炎性标志物血小板/淋巴细胞比值(Platelet to Lymphocyte Ratio，PLR)、淋巴细胞/单核细胞比值(Lymphocyte to Monocyte Ratio，LMR)提示了肿瘤相关炎症与机体免疫反应的相对状态，与肿瘤的演变转归相关。患者外周血PLR的相关研究已证实了其在结直肠癌[4]、非小细胞肺癌[5]预后中的价值。LMR在肝细胞癌[6]、尿路上皮癌[7]等实体瘤预后中的预测价值近几年也引起关注。

目前国内尚无外周血PLR、LMR与BTC患者预后关系的研究结果。因此，本研究旨在探讨抗肿瘤治疗前外周血炎性指标PLR、LMR与BTC患者预后的关系，以便为临床实践提供参考。

1 资料和方法

1.1 临床资料 回顾性收集2013年6月—2018年8月广西壮族自治区人民医院收治的100例病理确诊的BTC患者的临床资料。病例纳入标准：(1)在广西壮族自治区人民医院住院，病理确诊为BTC。BTC包括胆管癌、胆囊癌。(2)临床病理资料完整。(3)无感染或其他相关可影响血常规计数结果的异常情况。(4)确诊后随访至少7个月。病例排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤；(2)早期失访、非肿瘤原因死亡的患者。

1.2 方法

1.2.1 随访：本研究纳入BTC分期均采用2010年美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)肝内胆管癌、胆囊癌、肝门胆管癌、远端胆管癌TNM分期标准(第7版)。临床资料包括性别，年龄，入院后次日血常规的血小板计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数，以及数据得出PLR和LMR，有无胆结石和胆道系统慢性炎症病史，原发灶部位，功能状态(Performance Status，PS)评分，TNM分期，治疗前CA19-9水平，有无抗肿瘤治疗等。随访数据为总生存期。总生存期指确诊胆道系统恶性肿瘤至死亡或随访截止时间。存活状态及死亡时间通过调查病历或电话回访获得。随访截止日期为2019年3月30日。

1.2.2 研究分组：根据Zhou LH等[8]所发表的文章，以150作为PLR临界点，所有病例被分为低PLR组(PLR≤150)和高PLR组(PLR>150)。根据Nishijima TF等[9]所发表的文章，以3作为LMR临界点，所有病例被分为低LMR组(LMR≤3)和高LMR组(LMR>3)。

1.3 统计学方法 采用SPSS24.0统计软件进行数据分析。用χ2检验或Fisher精确概率法检验比较低PLR组与高PLR组，低LMR组与高LMR组患者临床特征之间是否存在差异。采用Cox回归模型进行单因素和多因素预后分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况 本研究共纳入100例病理确诊的胆道系统恶性肿瘤的患者。其中男65例，女35例；年龄27～87岁，平均年龄60.23岁[(60.23±11.57)岁]；胆囊癌14例，胆管癌86例。

2.2 PLR与患者临床资料的关系 低PLR组(PLR≤150)与高PLR组(PLR>150)的TNM分期差异有统计学意义(P<0.05)，两组患者的性别、年龄、有无胆结石和胆道系统慢性炎症病史、原发灶部位、PS评分、治疗前CA19-9水平、有无抗肿瘤治疗差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 低PLR组和高PLR组患者临床资料的比较[n(%)]

注：有2例患者没查CA19-9。

2.3 LMR与患者临床资料的关系 低LMR组(LMR≤3)与高LMR组(LMR>3)的PS评分差异有统计学意义(P<0.05)，两组患者的性别、年龄、有无胆结石和胆道系统慢性炎症病史、原发灶部位、TNM分期、治疗前CA19-9水平、有无抗肿瘤治疗差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.4 影响预后的因素 Cox回归模型单因素分析显示，PLR、单核细胞计数、PS评分是影响BTC患者预后的因素(P<0.05)；而患者年龄、LMR、血小板计数、淋巴细胞计数不是影响胆道系统恶性肿瘤预后的因素(P>0.05)，见表3。Cox回归模型多因素分析显示，PLR、单核细胞计数、PS评分是影响BTC患者预后的独立危险因素(P<0.05)；而患者TNM分期、有无抗肿瘤治疗不是影响胆道系统恶性肿瘤预后的因素(P>0.05)，见表4。

3 讨论

胆道系统恶性肿瘤(Biliary tract cancer，BTC)起源于胆囊和胆管上皮，包括胆囊癌和胆管癌。绝大多数为腺癌，恶性程度高，起病隐匿，生长迅速，临床症状缺乏特异性，转移早且广泛，目前手术是唯一根治手段，然而大部分患者术后出现复发或转移[10]，所以预后极差，5年生存率仅2%～5%[11]。因此，迫切需要对影响BTC预后的因素进行研究，但由于BTC是一种临床相对少见恶性肿瘤，占消化道恶性肿瘤仅4%左右[11]，发病率不高，纳入研究病例有限，对BTC预后影响因素的研究就更为有限。而且仅通过单一因素难以有效地预测BTC患者生存和预后，因此目前更倾向于多元化研究预后影响因素。

表2 低LMR组和高LMR组患者临床资料的比较[n(%)]

注：有2例患者没查CA19-9。

表3 胆道系统恶性肿瘤预后影响因素的单因素分析

注：PLR为血小板/淋巴细胞比值；LMR为淋巴细胞/单核细胞比值。

表4 胆道系统恶性肿瘤预后影响因素的多因素分析

注：PLR为血小板/淋巴细胞比值。

早在20世纪初，Balkwill等[12]首次提出炎症与肿瘤相关。目前研究表明炎症反应在肿瘤的发生发展中扮演着驱动和促进的重要角色[3]。炎症因子可以刺激肿瘤的发生、肿瘤血管形成、肿瘤的侵犯和转移、肿瘤逃逸[13]。

血小板是肿瘤相关全身炎症反应指标，晚期肿瘤患者常伴有血小板增多[14]。血小板分泌的炎症因子可以加速肿瘤细胞的分化和增殖。淋巴细胞在杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤的增殖与转移方面发挥重要作用。PLR在一定程度上反映机体的炎症水平，PLR升高说明血小板的相对升高和淋巴细胞的相对降低，均可影响肿瘤患者的预后[15]。

肿瘤细胞的细胞因子及肿瘤微环境可以激发系统的免疫应答，应答中可出现单核细胞计数升高[16]。此外，研究表明，高PS评分是晚期胆道系统恶性肿瘤独立的预后不良因素[17]。

本次研究提示低PLR组(PLR≤150)与高PLR组(PLR>150)在TNM分期方面差异有统计学意义，其余临床资料差异无统计学意义。低LMR组(LMR≤3)与高LMR组(LMR>3)在PS评分方面差异有统计学意义，其余临床资料差异无统计学意义。研究结果显示，PS评分是影响BTC患者预后的独立危险因素，与相关文献报道基本一致[17]。并且证明PLR、单核细胞计数是影响BTC患者预后的独立危险因素。外周血PLR、单核细胞计数结果可从血常规中获得，这一无创指标易获得、成本低、易于操作，实用性强，可作为胆道系统恶性肿瘤预后判断的补充性指标。

但同时提示LMR、年龄、血小板计数、淋巴细胞计数、TNM分期、有无抗肿瘤治疗与患者预后差异无统计学意义。结果提示LMR等以上指标，可能与BTC患者的预后没有直接关系。本研究是单中心的回顾性研究，样本量有限且随访时间较短，研究结果有待多中心大样本临床随机对照研究进一步验证。