基于“肺与大肠相表里”理论的宣肺通便方治疗功能性便秘的疗效及对血清SP、NO水平影响研究

卢建珍， 裴静波， 潘建锋， 李晶， 周文英

（1.浙江中医药大学，浙江杭州 310053；2.杭州市萧山区中医院，浙江中医药大学附属江南医院，浙江杭州 311201）

功能性便秘（functional constipation，FC）是以排便困难、排便次数减少或排便不尽异样感为主要表现，且不符合便秘型肠易激综合征（IBS-C）诊断标准的一种功能性肠病[1]。便秘使患者的身心倍受困扰，并可引发较为突出的社会、心理问题，继而导致患者的生活质量降低；同时，便秘也是诱发结肠癌、心脑血管疾病的重要因素。因此，本课题组基于“肺与大肠相表里”的理论，针对功能性便秘患者，在中医润肠通便的基础上，辅以宣肺降气，对比观察其治疗功能性便秘的临床疗效，揭示其可能的作用机制，以期为临床治疗提供一种新的方法和科学依据，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2018年3月～2018年12月在杭州市萧山区中医院门诊及住院部就诊的明确诊断为热结津亏型功能性便秘的106例患者为研究对象。采用随机数字表将患者随机分为观察组和对照组，每组各53例。本研究符合医学伦理要求并经医院伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准：功能性便秘的诊断参照罗马Ⅳ标准[2]，需要排除肠道及全身器质性因素、药物及其他原因导致的便秘。中医诊断及辨证标准：参照《功能性便秘中西医结合诊疗共识意见（2017年）》[2]中有关热积秘的诊断标准，中医证型为热结津亏型。

1.2.2 纳入标准 ①符合上述中西医诊断标准；②符合热结津亏型的中医辨证标准；③自愿参加本研究，签署知情同意书，并能坚持服用中药的患者。

1.2.3 排除标准 ①伴有严重心、肝、肺、肾功能障碍的患者；②其他原因所致的继发性便秘或药物所致的便秘患者；③妊娠期或哺乳期妇女的便秘患者；④过敏体质或对本研究所用药物过敏的患者；⑤中途退出或随访脱落的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 给予麻仁丸治疗。用法：麻仁丸（杭州胡庆余堂药业有限公司生产，批准文号：国药准字Z33020142），口服，每次6 g，每日2次，早晚各服1次，连续服用4周。

1.3.2 观察组 给予宣肺通便方治疗。方药组成：杏仁12 g、桔梗12 g、瓜蒌9 g、紫苏子9 g、桑白皮9 g、枳实9 g、厚朴9 g、白芍9 g、甘草5 g。煎服法：由杭州市萧山区中医院中药房统一煎制，每日1剂，常规煎取300 mL并分装为两袋，早晚各服1袋，连续服用4周。

1.4 观察指标及疗效评价

1.4.1 疗效评价 参照文献[3-4]。采用尼莫地平法计算：疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。分为临床痊愈、显效、有效、无效，共4级。临床痊愈：主要症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥95%；显效：主要症状、体征明显好转，70%≤疗效指数＜95%；有效：主要症状、体征稍改善，30%≤疗效指数＜70%；无效：主要症状、体征无明显改善，甚至加重，疗效指数＜30%。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4.2 生活质量评价 便秘患者生活质量自评量表（PAC-QOL）已由Mapi Research Trust授权，量表共分28个条目，涉及患者的生理（3个条目）、社会心理（8个条目）、担忧（12个条目）、满意度（5个条目）4个方面内容。可供选择的答案采用5点Likert法。评分方法：各个条目5点Likert法对应的分数分别为0、1、2、3、4分，累积分数越高，代表生活质量越差[5]。

1.4.3 肠神经递质测定 治疗前后，采集患者空腹静脉血3～5 mL，以3 000 r/min离心10 min，取上层血清，置于-80℃冰箱保存。血清SP含量采用放射免疫法测定（单位以pg/mL表示），血清NO含量采用硝酸还原酶法测定（单位以mmol/L表示），所有试剂均购自北京晶美生物工程有限公司，严格按照说明书的检测步骤操作。

1.4.4 不良反应观察 观察2组患者的腹痛腹泻、口干、皮疹、头晕倦怠、恶心呕吐等不良反应发生情况。

1.5 统计方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差(-x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验，其中有序分类变量（等级）资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较 观察组53例患者中，男24例，女29例；年龄35～65岁，平均（45.75±6.24）岁；病程2～9年，平均（5.12±2.20）年；排便间隔时间 2～8 d，平均（4.72±1.66）d；每次排便时间 20～60 min，平均（33.89±6.19）min。对照组53例患者中，男22例，女31例；年龄36～65岁，平均（46.12±6.30）岁；病程1.5～11年，平均（5.35±2.32）年；排便间隔时间2～7 d，平均（4.52± 1.45）d；每次排便时间 25～60 min，平均（34.07±6.27）min。2组患者的性别、年龄、病程、排便间隔、每次排便时间等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者脱落退出情况 治疗期间，观察组有1例患者脱落，对照组无脱落病例，最终观察组52例、对照组53例患者完成试验。

2.3 2组患者临床疗效比较 表1结果显示：治疗4周后，观察组的总有效率为88.46%，对照组为75.47%，观察组的总体疗效和总有效率均优于对照组，其中总体疗效组间比较差异有统计学意义（Z=-2.084，P＜0.05），总有效率组间比较差异无统计学意义（χ2=2.988，P ＞ 0.05）。

2.4 2组患者治疗前后PAC-QOL量表评分比较 表2结果显示：治疗前，2组患者PAC-QOL量表中的生理、社会心理、担忧、满意度等各维度评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者PAC-QOL量表中的生理、社会心理、担忧、满意度等各维度评分均较治疗前明显改善（P＜0.01），且观察组的改善情况均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 2组患者治疗前后血清SP、NO水平比较 表3结果显示：治疗前，2组患者血清SP、NO水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者血清SP水平均较治疗前明显升高，血清NO水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清SP水平的升高作用和对NO水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.6 不良反应情况 对照组出现恶心1例、腹泻1例、口干2例，观察组出现恶心2例、口干1例，2组患者的不良反应均较轻微，均无需对症治疗。

3 讨论

功能性便秘是临床常见病、多发病，属于中医学“便秘”“大便难”“脾约”“秘结”等范畴。祖国医学认为，便秘可分虚实两证，其基本病机为大肠传导失司。自古以来，中医理论就认为肺与大肠存在极为密切的联系，早在秦汉时期就有典籍对肺与大肠经络相互络属关系进行描述，如《灵枢》曰：“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠，还循胃口，上膈属肺。”认为肺与大肠经络相通，同时认识到肺与大肠在病理上相互影响，肺病及肠，肠病及肺，在治疗上，可相互为治。本研究中，对照组所用的麻仁丸最早出于《伤寒论》，有除积泻热、润肠通便的功效，是治疗热积秘的经典用方[2]，故本研究选其作为对照药。观察组所用的宣肺通便方主要由桔梗、杏仁、桑白皮、紫苏子、白芍、瓜蒌仁、枳实、厚朴、甘草等组成。方中杏仁宣肺降气、润肠通便，桔梗辛平，宣肺利咽，紫苏子辛温，下气消痰、止咳平喘、润肠通便，桑白皮甘寒，泻肺平喘，瓜蒌仁甘寒，清热化痰、降气润肠，上述五药合用，宣肺而通便，取其正本清源、启上通下，而收“提壶揭盖”之功；枳实苦辛寒，可破气消积、化痰散痞，厚朴苦辛温，燥湿下气除满，二药合用，以通腑气；为防辛味药过多，辛散太过，故加白芍苦酸而性寒，敛阴和营，以收其气，加甘草以调和诸药，全方合用，在润肠通便的基础上，增宣肺降气之功效。本研究结果显示，治疗4周后，观察组的总有效率为88.46%，对照组为75.47%，观察组的总体疗效及总有效率均优于对照组；同时，观察组在改善PAC-QOL量表中的生理、社会心理、担忧、满意度等各维度评分方面也均优于对照组，说明宣肺通便方治疗热结津亏型功能性便秘具有较好疗效，能有效提高患者生活质量，而且不良反应轻微，临床用药安全性较好。

表1 2组患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups [n/例（p/%）]

表2 2组患者治疗前后PAC-QOL量表评分比较Table 2 Comparison of PAC-QOL scores in the two groups before and after treatment （-x±s，s/分）

表3 2组患者治疗前后血清SP、NO水平比较Table 3 Comparison of serum SP and NO levels in the two groups before and after treatment (-x±s)

功能性便秘根据罗马Ⅳ标准分为慢传输型便秘（STC）、排便障碍型便秘（FDD）、正常传输型便秘（NTC）3个亚型，其中STC是最常见的类型。功能性便秘的病因及发病机制尚未完全明了，可能是多种因素相互作用的结果，包括盆底肌协调障碍[6]、肛门括约肌功能障碍[7]、Cajal间质细胞（ICC细胞）功能改变[8-9]、肠道菌群失调[10-11]、激素及神经递质的异常[9]等；也有研究[12]表明，维生素D缺乏症、焦虑症和抑郁症等也与功能性便秘的发生紧密相关。此外，现代医学方面，肺—肠轴理论的提出为“肺与大肠相表里”进行了现代延伸，研究者们在组织胚胎学、信号通路、免疫系统及神经—内分泌等方向对肺与大肠的相关性进行了研究，研究结果均表明二者在生理与病理上确实存在着密切联系。本研究从神经—内分泌方向，从肠神经递质SP和NO的水平变化上再次证实了肺与大肠是存在客观的物质相关性的，以此进一步证实了“肺与大肠相表里”理论的科学性。

SP是最早发现的一种神经肽，主要来源于壁内神经丛，是兴奋性运动神经元递质，具有多种生物活性，能增强胃肠蠕动功能，促进人体的胃肠激素及唾液的分泌。有研究[13]发现，SP可以促进体外大鼠结肠平滑肌的自发收缩活动，可以代表性地降低IBKCa（大电导钙激活钾通道电流），同时显著增加ICaL（L型钙通道电流），这可能是SP调节胃肠蠕动的机制之一。NO是肾上腺素能非胆碱能神经系统的重要递质，已经证明来自氮能神经元的NO对于胃肠道平滑肌松弛和运动是至关重要的，研究表明NO能使结肠平滑肌产生抑制性连接电位，激活可溶性鸟苷酸环化酶（NO-GC），并通过平滑肌内的cGMP依赖性机制进一步转导，减少细胞内Ca2+浓度，从而导致平滑肌舒张，胃肠蠕动减弱。Groneberg D等[14]探讨关于胃、小肠和大肠（包括括约肌）的胃肠道平滑肌松弛的NO介导机制，认为可能是通过肠道平滑肌层内的特化细胞类型整合氮能信号而实现的。也有研究[15]发现，细菌纤维素（BC）通过降低水通道蛋白（AQP-2、AQP-3和AQP-4）和抑制性神经递质[NO、一氧化氮合成酶（iNOS）、血管活性肠肽（VIP）和精氨酸加压素等]的水平，提高兴奋性神经递质[SP和胃动素（MTL）]的分泌水平来改善地芬诺酯诱导的便秘大鼠的便秘情况。Yang B等[16]研究发现，知母多糖可显著增加胃泌素、MTL、SP、5-羟色胺（5-HT）和VIP的水平，并降低洛哌丁胺诱导的大鼠的NO含量（P＜0.01）。本研究中，观察组与对照组治疗后患者的血清SP水平均明显升高，NO水平均明显降低，与临床疗效和便秘患者生活质量有良好的匹配性，说明宣肺通便方和麻仁丸均可通过上调SP和下调NO来协调血清肠神经递质水平，改善胃肠蠕动，从而发挥治疗功能性便秘的作用。

此外，SP、NO在肺部疾病的发生中也发挥重要作用，NO是重要的内源性神经递质和介质，它参与包括呼吸道在内的不同器官系统中生理过程的调节[17]。Zhao M Q等[18]发现NO和白细胞介素-17（IL-17）水平升高可能与甲型流感病毒性肺炎患儿淋巴细胞免疫应答失调有关，这些异常可能是炎症性肺损伤的主要原因。Gerin F等[19]发现槲皮素通过降低YKL-40和氧化剂分子[黄嘌呤氧化酶（XO）、NO和丙二醛（MDA）]的水平而有益于肺损伤的修复。Najafian B等[20]发现SP可能在硫芥子气的肺部并发症中起作用，中度至重度硫芥致肺损伤患者的SP水平较低。Huang B等[21]发现SP可以通过减少细胞凋亡，提高抗氧化活性和减弱氧化应激来改善高氧肺损伤。Augustyniak D等[22]认为SP和降钙素基因相关肽（CGRP）介导了黏膜炎莫拉氏菌外膜泡（OMVs）对体外肺部炎症细胞引发的促炎作用的抑制作用。以上诸多资料显示，NO可能是肺组织的损害因子，而SP可能是一种保护因子，与本研究中功能性便秘患者血清中NO、SP的水平具有高度一致性。本研究中，宣肺通便方较之麻仁丸通便作用更强，上调SP和下调NO的幅度更大，我们猜测可能是宣肺通便方在麻仁丸润肠通便的基础上增加了宣肺的功效，而中医宣肺法对肺功能及血清NO、SP水平有一定的调节作用，故其较之麻仁丸具有更好的通便效果。

综上所述，对于功能性便秘，宣肺通便方较之麻仁丸具有更好的临床疗效，更有助于提高患者的生活质量，其具体作用机制可能与借助肺—肠轴，通过上调SP和下调NO而实现的。然而，由于本研究尚缺乏宣肺通便方对血清中NO、SP可能作用机制的深入分析，也缺乏血清中NO、SP与肠肺的相关性的具体途径分析，因此，具体的作用机制仍有待我们进一步深入探索。