腺苷A2A受体与认知障碍相关性研究进展

徐 源，徐 平

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000； 2.遵义医科大学附属医院神经内科，贵州 遵义 563000)

认知障碍指与学习记忆以及思维判断有关的大脑高级神经功能出现异常，引起严重的学习和记忆障碍，并伴有失语、失用、失认、失行等改变的病理过程，包括感知障碍、记忆障碍、思维障碍等。认知障碍起病缓慢，极易被忽略，认知障碍呈进行性发展，多数临床患者确诊时已存在严重的认知功能损害，对认知障碍相关因子及机制的研究对认知障碍的早期识别和防治具有重要意义。腺苷作为内源性嘌呤核苷，可广泛作用于中枢神经系统。研究发现，腺苷通过激活腺苷A1、A2A、A2B和A3四种亚型发挥其生物学效应，其中腺苷A2A受体主要位于纹状体、基底神经节、嗅皮质和海马区，并可作用于神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞[1]。神经元腺苷A2A受体过度激活足以引起突触功能障碍和认知功能障碍[2]。腺苷A2A受体可通过激活信号通路、参与炎症反应、调节神经递质和突触可塑性等机制在认知障碍中发挥重要作用。现就腺苷A2A受体在认知障碍中的作用及其与认知相关神经系统疾病的关系予以综述。

1 腺苷A2AR的生物学特征

腺苷是一种内源性嘌呤核苷，具有A1、A2A、A2B和A3四个亚型，腺苷A1和A3受体与Gi和Go蛋白结合，A2A和A2B受体与Gs/olf蛋白结合，Gi蛋白、Go蛋白、Gs/olf蛋白均属于G蛋白偶联受体[3]。腺苷A2A受体在纹状体神经元中高表达，在海马体、大脑皮质和神经胶质等其他类型的神经元中较少表达。腺苷A2A受体与多巴胺2受体在纹状体中型多刺神经元中共定位，共同调节机体动力和运动过程[4]。腺苷A2A受体对调节突触可塑性、认知、运动活动、神经炎症和细胞死亡等正常和异常大脑功能起关键作用，还参与谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、乙酰胆碱，多巴胺等各种神经递质的释放。

腺苷A1受体与神经保护有关，而腺苷A2A受体与神经退行性有关。有研究表明，腺苷受体的激活可能通过激活或抑制腺苷酸环化酶引起环腺苷酸(cyclic adenylic acid,cAMP)和靶蛋白磷酸化水平的不同修饰[5]。由于腺苷普遍存在，且腺苷受体表达广泛，故目前腺苷信号的复杂作用仍未完全阐明。

2 腺苷A2A受体通过多种方式和途径参与认知障碍的调节

2.1腺苷A2A受体调节神经递质

当机体出现缺血、缺氧、炎症和其他脑损伤时，细胞外腺苷水平显著增加，导致腺苷A2A受体激活增加，腺苷A2A受体通过介导磷酸化-细胞外信号-还原酶激酶1/2的上调使谷氨酸释放增加，促进小胶质细胞的增生活化[8]。另有研究表明，阻断腺苷A2A受体可抑制谷氨酸释放，使钙离子直接进入神经元，并抑制小胶质细胞的炎症反应[9]。兴奋性毒性的恶性循环导致活性氧类和炎症介质的产生，加剧了认知障碍的形成。

2.1.2GABA 腺苷A2A受体存在于GABA能神经末梢的亚群中，但并不直接影响GABA，而是通过影响存在于GABA能神经末梢中的脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)发挥作用，从而间接影响GABA[10]。BDNF在大脑中分布极其广泛，腺苷A2A受体在BDNF参与神经细胞存活、突触可塑性和认知功能的过程中起重要作用。长期应用BDNF (>24 h)可促进GABA能突触的成熟，并在突触前增加GABA能的传递[11]。对培养神经元的研究发现，BDNF可加快突触后介导的GABA能电流形成，导致LTD[12]。研究表明，BDNF可通过促进谷氨酸能突触直接提高神经元兴奋性，也可通过谷氨酸转运体1介导的星形胶质细胞增加GABA的摄取或减少非细胞分泌的谷氨酸转运体1逆转介导的突触体GABA的释放间接提高神经元兴奋性[13]。腺苷A2A受体可能与纹状体GABA能神经元树突棘和纹状体谷氨酸能神经末梢的代谢型谷氨酸受体5相互作用。此外，腺苷A2A受体可与代谢型谷氨酸受体5形成异构体，调节谷氨酸和GABA的释放，因此，腺苷A2A受体的过度激活可能导致GABA的释放增加，引起兴奋性毒性[14]。

2.2腺苷A2A受体调节突触可塑性 长期突触可塑性过程(LTP和LTD)是记忆的主要神经生理相关过程，对海马LTP与记忆关系的研究最多，但也有证据表明，海马LTD的改变会影响记忆功能[15]。突触蛋白(如突触素)在大脑认知障碍区域(如前额皮质和海马)的表达可通过调节和(或)介导神经递质的储存和释放，在突触传递和可塑性方面发挥突出作用[16]。异常腺苷A2A受体信号传导可通过调节海马中α-突触核蛋白诱导细胞凋亡，导致认知障碍[17]。研究表明，腺苷受体具有突触前和突触后神经调节作用，突触前腺苷可通过腺苷A2A受体增加神经递质释放；而突触后腺苷通过激活腺苷A2A受体提高细胞兴奋性[18]。此外，腺苷A2A受体相关信号转导的调节可能会影响多巴胺能和谷氨酰胺能信号转导，释放BDNF，影响突触可塑性(如LTP、LTD)[19]。另有研究表明，神经元腺苷A2A受体的增加足以导致突触可塑性的缺陷，导致LTD向LTP的转移、依赖海马的学习和记忆损伤，这是腺苷A2A受体诱导突触后钙离子内流增加的结果[15]。

2.3腺苷A2A受体参与激活信号通路 与传统的神经传递质不同，细胞内腺苷不是由囊泡储存和释放，而是由高度调控的细胞内代谢通路(包括腺苷激酶、核苷酸/DNA合成和S-腺苷同型半胱氨酸通路通过腺苷一磷酸产生ATP)产生，其中，腺苷A2A受体通过耦合Gas家庭成员激活cAMP/蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)信号通路[20]。

在海马神经元中，嵌合视紫红质-A2AR蛋白质(optoA2AR)的光活化优先刺激cAMP-PKA通路，导致磷酸化cAMP应答元件结合蛋白和c-Fos表达，而对磷酸化促分裂原活化的蛋白激酶通路无显著影响；此外，海马中optoA2AR的光活化会触发cAMP应答元件结合蛋白磷酸化并损害记忆功能[21]。腺苷A2A受体也通过与Gs无关的方式激活Gs/Golf-cAMP通路以及促分裂原活化的蛋白激酶通路[22]。在伏隔核中，optoA2AR激活的腺苷A2A受体信号优先参与促分裂原活化的蛋白激酶通路，而非cAMP-PKA介导的c-Fos/cAMP应答元件结合蛋白通路[21]。也有研究报道，腺苷A2A受体的激活也以PKA依赖的方式触发Src/Ras/raf1/促分裂原活化的蛋白激酶激酶/胞外信号调节激酶通路[23]。另有研究表明，腺苷A2A受体过度激活通过PKA/cAMP/cAMP应答元件结合蛋白信号通路诱导谷氨酸释放，引发钙离子内流，导致海马依赖性认知功能缺失[24]。

2.4腺苷A2A受体参与炎症反应 在神经系统中，各种原因的炎症反应均可引起神经细胞凋亡，而长期、持续的炎症状态则可能引起认知障碍。研究表明，腺苷A2A受体拮抗剂可抑制磷酸化胞外信号调节激酶的激活和海马下游的炎症反应，降低谷氨酸蛋白水平，同时还可降低促炎症生物标志物、核因子κB、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和前列腺素E2的水平，导致促凋亡标志物胱天蛋白酶3和细胞色素C表达下调，并可提高抗炎生物标志物白细胞介素-10的表达水平[8]。由此可见，在神经系统中，通过抑制腺苷A2A受体激活可起到抗炎、抗凋亡的作用。

在不同病理(缺血、应激、糖尿病、老化等)情况下，腺苷A2A受体表达升高；此外，腺苷A2A受体的表达对缺氧尤为敏感，缺氧(5%氧气浓度条件下)环境暴露3 h后，腺苷A2A受体信使RNA水平显著升高，缺氧12 h达到峰值，且缺氧期间腺苷A2A受体蛋白水平也升高[2]。故推测，上述病理条件可能导致炎症反应，使腺苷A2A受体激活增加而触发认知功能障碍，但神经元腺苷A2A受体过度激活触发记忆功能障碍的确切机制目前尚不清楚。

3 腺苷A2A受体在认知相关神经系统疾病的作用

腺苷A2A受体可通过调节谷氨酸和多巴胺的传递调节神经活动参与认知相关神经系统疾病的病理生理过程。大脑中的腺苷A2A受体参与运动活动的控制、学习和记忆以及兴奋毒性，可能成为神经退行性疾病，特别是基底神经节疾病的治疗靶点。有研究表明，腺苷A2A受体可在不同神经损伤模型中发挥有益作用，且使用腺苷A2A受体激动剂可带来积极的结果[25]。目前，腺苷A2A受体的作用尚未完全明确，有待进一步深入的研究。

3.1腺苷A2A受体与阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD) AD是常见的神经退行性疾病，病程呈进行性，尚无有效的治疗手段。氧化应激是引起AD相关疾病的因素之一，在AD早期的炎症反应过程中，被激活的胶质细胞或凋亡细胞会导致细胞外核苷酸水平升高，引起腺苷A2A受体激活增多。流行病学研究报道了腺苷A2A受体参与AD病理过程的间接证据，经常摄入咖啡因(腺苷A2A受体非选择性拮抗剂)可以减少衰老过程中的记忆障碍，并降低AD患者发生记忆障碍的风险[26]。可见，衰老和AD早期阶段可能主要由腺苷A2A受体缺乏所致进行性功能障碍引起。在AD后期阶段，星形胶质细胞腺苷A2A受体与炎症的关系可能更密切。AD晚期异常星形胶质细胞腺苷A2A受体表达与认知功能下降有关，现已证实星形胶质细胞腺苷A2A受体可致突触腺苷A2A受体介导功能的改变[27]。

3.2腺苷A2A受体与帕金森病 帕金森病主要是脑内黑质纹状体病变导致多巴胺能神经元中多巴胺含量显著降低而致病，以运动异常为主要特征，认知变化发生在早期和晚期疾病过程均可发生。高达80%的帕金森病晚期老年患者出现认知功能下降和痴呆[28]。近10年来，腺苷A2A受体成为治疗帕金森病运动和非运动症状的主要非多巴胺能靶点[29]。纹状体是大脑多巴胺神经支配最多、多巴胺受体表达最多的区域，纹状体神经元在多巴胺D2受体中表达的腺苷A2A受体和多巴胺受体密度最高。多刺神经元表达的多巴胺D1受体或D2受体是纹状体的主要成分，与Golf结合的腺苷A2A受体在纹状体内多巴胺D2受体-多刺神经元中高度表达。研究表明，腺苷通过腺苷A2A受体正向调控多巴胺D2受体-多刺神经元中的PKA，此作用在体内可被基础多巴胺阻断[30]。

3.3腺苷A2A受体与亨廷顿病 亨廷顿病是由单一的自身畸形显性基因突变引起的遗传性神经退行性疾病，以无意识、不正常的动作和姿势(舞蹈、运动障碍、肌张力障碍)、精神障碍和认知改变为特征，患者呈年轻化，目前尚无治愈方法，疾病进展无法逆转或减慢。兴奋性毒性是神经细胞因谷氨酸等神经递质过度刺激受损或死亡的病理过程。有证据表明，纹状体谷氨酸反应系统的功能失调是亨廷顿病突变所致亨廷顿蛋白毒性作用的原因，也可能由突触前机制引起，即皮质传入物质过度释放谷氨酸所致[31]。腺苷A1和A2A受体同时定位于谷氨酸末端和星形胶质细胞，并形成腺苷A1受体-腺苷A2A受体异聚体，这些异聚体在谷氨酸末端起浓度依赖性开关作用，激活腺苷A1受体可抑制谷氨酸释放，激活腺苷A2A受体可阻断腺苷A1受体信号，并抑制谷氨酸释放[32]。

3.4腺苷A2A受体与精神分裂症 在社会环境中，精神分裂症患者的表达能力常受思维组织的影响，与认知障碍相关症状有关。此外，其他精神疾病(如重度抑郁、双相情感障碍、注意力衰退、多动障碍或自闭症谱系障碍)也表现出广泛的认知相关症状，但这类症状往往被忽视。

对精神分裂症小鼠模型的研究表明，在神经元存活未受到影响的情况下，腺苷A2A受体敲除小鼠的腺苷A2A受体特异性失活仍可导致整体认知缺陷，包括功能前额皮质完整性受损以及空间记忆、联想记忆受损，表现为运动障碍、社会和认知改变，并损害新生神经元的增殖[33]。目前，对腺苷A2A受体认知方面作用的认识尚不统一。有研究发现，腺苷A2A受体激动剂会损害大鼠的记忆功能[34]。但另有研究表明，敲除腺苷A2A受体或经腺苷A2A受体拮抗剂治疗后小鼠的认知功能增强，以上研究结论的差异可能是物种、菌株和研究方案的差异所致[35]。

4 小 结

腺苷A2A受体与AD、帕金森病、亨廷顿病、精神分裂症等认知障碍相关疾病关系密切，可通过不同途径在疾病发生发展中发挥作用。在相关认知障碍疾病中，腺苷A2A受体的具体机制尚不明确，目前，腺苷A2A受体在临床认知障碍相关疾病的应用中取得了一定进展，仍需进一步的研究。腺苷A2A受体与认知障碍等神经相关疾病的形成可能存在潜在联系，可能作为认知障碍相关疾病治疗的研究方向，并成为临床治疗认知障碍的潜在新靶点。