右美托咪定联合瑞芬太尼用于重型颅脑损伤术后的临床研究

朱国超，廖 铁，徐 翊，杜 娇，陈 净，李瑞雪，彭一鹏

(江汉大学附属医院重症医学科，武汉 430015)

频发躁动和急性疼痛在重型颅脑损伤患者术后早期经常发生，尤其在延迟拔管阶段[1]。忽视此类患者的躁动及疼痛治疗会导致一系列不良事件。躁动和疼痛发生时可直接或间接导致颅内出血和脑水肿。此外，躁动和疼痛导致的应激反应增加了脑组织的氧耗，打破了脑组织氧的供需平衡，严重者可导致脑缺血[2]。右美托咪定是一种高选择性α2受体激动剂，具有剂量依赖性镇静、抗焦虑和镇痛作用，无呼吸抑制，与镇痛药物联合使用可显著减少其药物用量；对重型颅脑损伤术后高血流动力学状态具有调节中枢性交感活动的作用。另有研究证实，右美托咪定具有脑保护作用[3]。这些特点使得右美托咪定成为重型颅脑损伤患者术后镇痛、镇静的潜在有效药物[4-5]。但临床单用右美托咪定常有镇痛不足的现象，而瑞芬太尼是纯μ受体激动剂，其效价高，起效快，半衰期短、持续输注无体内蓄积，适合长时间持续泵入给药，故右美托咪定联合瑞芬太尼用于术后镇痛可弥补右美托咪定镇痛效果欠佳，起到序贯疼痛治疗的效果。本研究旨在探索瑞芬太尼联合右美托咪定在重型颅脑损伤患者术后延迟拔管过程中镇痛、镇静的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2015年6月至2017年7月江汉大学附属医院重症医学科收治的62例重型颅脑损伤患者作为研究对象。其中男32例，女30例，年龄56～82岁，平均(69±4)岁。所有患者依据随机数字法分为右美托咪定+瑞芬太尼组(观察组)、右美托咪定+0.9% Nacl注射液组(对照组)，各31例。 纳入标准：①格拉斯哥评分为5～8分的重型颅脑损伤患者；②双侧瞳孔对光反射存在；③镇静躁动评分为6～7分；④镇静后24 h内颅脑CT复查病灶无扩大。排除标准：①年龄<18周岁；②既往癫痫病史；③延髓或蓝斑区域手术；④72 h内再次手术；⑤围手术期出现心血管事件[二度至三度房室传导阻滞、心率<60次/min、平均动脉血压<65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、需要持续泵入升压药物]；⑥家属拒绝参与本研究。本研究经江汉大学附属医院伦理委员会批准，家属均签署知情同意书。

1.2方法 两组患者均在进入重症医学科即刻开始泵入各自的试验药液。瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司生产，规格为1 mg，批号：1141009)以0.5～1 μg/(kg·h)持续泵注，右美托咪定(江苏恒瑞制药有限公司生产，规格为200 μg，批号：181231BP)缓慢给予负荷剂量1.0 μg/kg，随后以0.3～0.6 μg/(kg·h)速度持续泵注维持。根据患者心率、血压等调整药物速度。镇静目标为-2≤ Richmond躁动-镇静量表(Richmond agitation-sedation scale，RASS)评分<0，镇痛目标为重症监护疼痛观察工具(critical-care pain observation tool，CPOT)评分≤3，由经过专业培训的床旁护士采用RASS和CPOT实时评估，未达到镇静、镇痛目标则辅助使用芬太尼及丙泊酚。若有患者出现下列情况心动过缓(心率<60次/min)、低血压(平均动脉压<65 mmHg)、神经系统并发症(脑出血、脑梗死等)则终止试验。

1.3观察指标 观察并记录两组患者同时达到最佳镇静(-2≤RASS评分<0)、镇痛(CPOT评分≤3)的平均时间，躁动发生率(RASS评分>0的患者比例)，需要丙泊酚、芬太尼辅助达到最佳镇痛、镇静效果的百分比及人均量，拔管时间及吸痰拔管前和拔管即刻的CPOT评分；分别记录患者于吸痰拔管前、拔管即刻和拔管后30 min时的生命体征(心率、平均动脉压、脉搏血氧饱和度)。

本试验的安全性指标包括两组试验终止的发生例数，不良血流动力学事件(收缩压<90 mmHg的低血压、收缩压>180 mmHg的高血压、心率<60次/min、心率>120次/min)例数。

2 结 果

2.1两组患者的一般资料比较 两组患者的性别、年龄、体重、身高、美国麻醉医师协会分级、手术时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2两组患者的镇静、镇痛指标比较 观察组达到最佳镇静、镇痛的平均时间明显短于对照组，最佳镇静、镇痛率明显高于对照组，躁动发生率低于对照组，需要丙泊酚和芬太尼比例低于对照组，需要丙泊酚和芬太尼的人均量及拔管期间CPOT评分低于对照组，拔管时间短于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组重型颅脑损伤患者的一般资料比较

对照组：给予右美托咪定+0.9% NaCl注射液；观察组：给予右美托咪定+瑞芬太尼；a为χ2值，余为t值

2.3两组患者的生命体征比较 两组患者的心率和平均动脉压在拔管即刻升高，在拔罐后30 min降低；脉搏血氧饱和度在拔管即刻降低，在拔罐后30 min升高(P<0.05)。两组心率的组间、时点间、组间和时点间交互作用比较差异均有统计学意义(P<0.01)；两组平均动脉压的组间、组间和时点间交互作用比较差异有统计学意义(P<0.01)，时点间比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组脉搏血氧饱和度的组间、时点间、组间和时点间交互作用比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组重型颅脑损伤患者的镇静、镇痛指标比较

对照组：给予右美托咪定+0.9% NaCl注射液；观察组：给予右美托咪定+瑞芬太尼；a为χ2值，余为t值

组别例数心率(次/min)拔管前拔管即刻拔管后30 min平均动脉压(mmHg)拔管前拔管即刻拔管后30 min脉搏血氧饱和度拔管前拔管即刻拔管后30 min对照组3177.2±12.487.4±13.672.3±13.183.4±10.984.6±9.882.5±14.10.996±0.0030.992±0.0170.994±0.013观察组3175.6±13.185.6±15.370.3±11.280.3±12.681.3±11.080.3±13.40.995±0.0060.993±0.0140.994±0.011 组间F=5.882 P=0.002F=8.211 P<0.001F=2.167 P=0.529 时点间F=10.825 P<0.001F=1.158 P=0.348F=2.854 P=0.304 组间·时点间F=8.423 P<0.001F=6.743 P=0.004F=3.758 P=0.102

对照组：给予右美托咪定+0.9%NaCl注射液；观察组：给予右美托咪定+瑞芬太尼

2.4两组患者的不良血流动力学事件发生率比较 观察组有2例发生心动过缓，2例出现低血压；对照组有2例发生心动过缓，1例出现低血压，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者的不良血流动力学事件发生率比较，差异无统计学意义(校正χ2=0.000，P>0.999)。

3 讨 论

重型颅脑损伤患者术后躁动和疼痛是临床常见问题[6-7]。有数据证实，重型颅脑损伤患者术后12 h内发生躁动的比例达29%[8]。De Benedittis等[9]的研究表明，高达60%的重型颅脑损伤患者经历明显的术后疼痛。术后躁动和疼痛可引起高血压、心动过速、儿茶酚胺类物质分泌过多、氧耗增加和免疫抑制。同时，躁动和疼痛还能引起交感神经张力过高，从而诱发心肌缺血、脑水肿、脑出血，严重影响重型颅脑损伤患者术后恢复[10]。虽然目前对重型颅脑损伤患者术后躁动和疼痛已有深入认识，但临床医师仍倾向于尽量少用或不用镇痛、镇静药物，以免导致不必要的呼吸抑制。与丙泊酚、咪达唑仑相比，右美托咪定能产生模拟生理睡眠的镇静效果，可轻易唤醒患者[11]。除镇静外，右美托咪定还具有镇痛作用，尤其是与阿片类镇痛药物联用可显著减少其用量[12-15]。这些特性使得右美托咪定较丙泊酚更适用于重型颅脑损伤患者术后镇痛和镇静[16]。本研究结果显示，单用右美托咪定术后镇痛，其达到最佳镇静、镇痛的比例仅为29%(9/31)，需间断给予丙泊酚和芬太尼以维持最佳镇静、镇痛效果。因此，寻找一种能与右美托咪定联合应用以维持稳定镇痛镇静效果的药物对重型颅脑损伤患者术后恢复至关重要。

瑞芬太尼是纯μ受体激动剂，其效价与芬太尼相似，为阿芬太尼的15～30倍，起效快，停止注射后3～5 min作用消退、持续输注无体内蓄积，适合长时间持续泵入给药。本研究采用右美托咪定联合瑞芬太尼的方案，一方面由于其独特的药理学特性，另一方面由于瑞芬太尼也是术中常用的持续泵入镇痛药物[17]。因此，术后恢复期间使用可以达到序贯效果。本研究结果显示，观察组的最佳镇静、镇痛率明显优于对照组；观察组的拔管时间明显短于对照组，表明右美托咪定联合瑞芬太尼更有利于重型颅脑损伤患者术后恢复。在本研究过程中，为排除其他镇痛药物对研究结果的影响，均停止其他自控镇痛泵。此外，观察组的CPOT评分明显低于对照组，表明右美托咪定联合瑞芬太尼具有良好的镇痛效果。

右美托咪定无明显的呼吸抑制作用，尤其适用于重型颅脑损伤全身麻醉术后拔管，可以削弱拔管引起的心率和血压升高，改善拔管条件，同时又不延长重型颅脑损伤术后患者的恢复时间。而瑞芬太尼可以缩短拔管时间和重症监护病房的停留时间[18-19]。本研究中，拔管期间观察组的血流动力学较对照组稳定，对心率、平均动脉压影响较小，波动范围小。

所有镇静药物均有一定的心血管不良反应。使用右美托咪定最常见的不良反应为心动过缓和低血压[20]。右美托咪定导致的心动过缓和低血压被证实具有剂量依赖性，且其对心脏功能没有明显的不良反应[21]。本研究中，观察组有2例发生心动过缓，2例出现低血压；对照组有2例发生心动过缓，1例出现低血压。两组间不良血流动力学事件发生率比较差异无统计学意义，且两组患者均未出现心动过速及高血压。

可见，作为一种兼具镇痛和镇静的药物右美托咪定在重型颅脑损伤患者术后延迟拔管过程中是有效和安全的，且联合使用短效镇痛剂瑞芬太尼能显著缩短重型颅脑损伤术后延迟拔管患者达最佳镇痛镇静的时间，降低躁动发生率和减轻疼痛程度，便于术后唤醒、神经功能评估，以利于重型颅脑损伤患者术后早期拔管、舒适、平稳恢复。