氩气刀联合探条扩张在食管癌术后吻合口狭窄随机对照临床研究

贾瑞诺，郭瑞锋，董彩红，单探幽，殷维娇，高社干

食管癌是全球最常见的癌症之一，其发病率在中国北方地区最高[1-4]。虽然早期食管癌患者可以从手术中受益，但并发症会严重损害其生活质量，并导致手术相关的死亡率上升[5-7]。吻合口狭窄引起的吞咽困难是食管癌术后出现的主要并发症之一[8-12]。因此，确定何种最佳治疗方案治疗这种并发症至关重要。多种内窥镜下扩张技术已被报告用于治疗食管癌术后吻合口狭窄。第一种方法是支架，它是使用刚性的、可自我扩张的金属支架(self-expandable,metal stents,SEMSs)。尽管SEMSs早期表现出良好的疗效，但最近的研究发现，经过较长时间的随访后，其显示显著的缺点和晚期相关并发症，如脱落、出血、穿孔等[13]。利用电刀和激光束进行电灼切口对这种疾病有较好的效果，但这些研究样本量小，吞咽困难复发的发生率仍然很高[14-15]。探条扩张术在吻合口狭窄方面的成功率很高，达70%～94%[16-17]，但往往需要频繁地重复治疗，以达到较理想的能通过固体食物的持续时间。值得注意的是，多种技术相结合在改善吞咽困难复发率方面显示出效果。例如，电刀与探条扩张疗法结合，在延长无吞咽困难期和减少再治疗需求方面具有优越性[18-20]。目前尚不清楚氩气刀联合探条扩张术对于食管癌术后吻合口狭窄的疗效是否优于其他技术。因此，本研究采用前瞻性、随机对照的方法，探讨氩气刀联合探条扩张术是否优于单一氩气刀或探条扩张方法，现报道如下。

1 材料和方法

1.1 研究对象研究对象为食管鳞状细胞癌食管胃切除术后吻合口狭窄患者90例(图1)。所有患者随机分为3组：①联合组(氩气刀联合探条扩张术)；②氩气刀组(单一氩气刀扩张术)；③探条组(单一探条扩张术)。利用计算机随机化(1∶1∶1)，采用半确定性最小化方法进行。所有患者均在河南科技大学第一附属医院肿瘤内镜微创治疗中心接受治疗。本研究得到河南科技大学第一附属医院医学委员会伦理委员会的批准，所有参与研究的患者均签署知情同意书。

图1 扩张前吻合口狭窄结构

1.2 纳入标准①年龄：40～80岁；②签署参与研究的书面同意书；③食管鳞癌行根治术胸内胃管重建吻合；④端侧吻合口位于离切牙17～20 cm处，Ⅲ或Ⅳ度吞咽困难(由阿特金森分类系统17评定)；⑤食管癌狭窄治疗与初次手术的间隔时间小于1 a。

1.3 排除标准①肿瘤复发引起的吻合口狭窄；②Karnofsky状态<40%；③在过去30 d内接受氩气刀或任何形式的食管再通治疗；④有可疑食管瘘或气管或主支气管浸润。3组分别入组30人，各类基线特征无统计学差异，具体见表1。

表1 3组患者基线特征

1.4 干预所有患者均提前静脉注射安定10 mg(南通京华制药有限公司)和山莨菪碱10 mg(江苏巨龙制药有限公司)。同时，应用盐酸丁卡因喷雾(成都维奥制药有限公司)进行咽喉局部麻醉。上消化道内窥镜(奥林巴斯GIFXQ40，日本)由经验丰富的内窥镜专科医师操作。氩气刀设备包括氩气刀(ERBE Elektromedizin，德国图宾根)、高频电刀发生器(ICC 200，ERBE)和氩气输送装置(氩气刀300，ERBE)。氩气流量和功率分别为2.0 L·min-1和60 W。对联合组施行氩气刀联合探条扩张方法。在狭窄的3个部位(吻合口周长4、8、12 h，图2)进行1～2 s的氩气刀烧灼，然后用钳夹(MTN-HT一次性内镜)取出失活组织。探条扩张是应用萨瓦里·吉利亚德探条(威尔逊·库克医疗公司)。按直径5～15 mm依次使用，15 mm直径的探条保留在食管吻合口内10～15 min[21]，吻合口纤维环的深度扩大，吻合口呈“Y”形。最后，利用氩气刀修复不规则吻合口(图3)。氩气刀和探条治疗后，患者按照标准程序观察2 h。患者在治疗后2 h后可以喝水，只有当内窥镜检查者确信没有并发症的症状时才可以出院。手术后，患者保持3～5 d流质饮食，之后恢复固体食物。扩张后常规使用抗生素(头孢呋辛，2 g，静脉滴注；新亚上海，中国)5～7 d，泮托拉唑(40 mg，每日2次，静脉滴注，杭州中美华东制药有限公司，中国)，地塞米松(5 mg，每日2次，静脉注射，广州白云山制药公司，中国)。氩气刀组仅用氩气刀治疗，探条组仅用探条治疗，方法均如上所述。

图2 氩气刀扩张过程，吻合口狭窄处形成“Y”状结构

图3 联合组扩张治疗后吻合口结构

1.5 随访比较第一次治疗后1周、1个月、3个月和6个月的影像学表现和吞咽困难改善情况。所有患者均未出现需要治疗的并发症。所有患者在治疗前都进行了钡餐检查，并在干预后1周、1、3和6个月重复检查。根据钡餐检查狭窄直径和进食能力的变化，将治疗效果定义为：完全缓解(complete response,CR)：狭窄直径增大≥200%，可摄入普通食物；部分缓解(partial response,PR)：狭窄直径增大>100%，可进半流质食物；无变化(no change,NC)：狭窄直径<6 mm，进食情况无改善。如果有复发性狭窄，重复扩张的方式与首次完全相同。复发性狭窄的定义是不能内镜顺利通过或在压力下勉强通过。记录两次扩张治疗的间隔时间和复治后疗效评价。记录治疗并发症的发生率、特点和严重程度。

1.6 研究终点主要终点：无吞咽困难生存时间。次要终点：1周、2个月和3个月后的近期疗效率(effective rate,ER)。

1.7 统计分析

对于样本量的计算，假设扩张期病例的分布是正常的。然而，这个假设可能是无效的，因此，考虑到这一点，增加了计算样本量的额外10%(非参数检验所需的近似额外数)。6个月内，氩气刀组的平均扩张次数为3次，探条组为3次，氩气刀联合探条组扩张次数为1.5次。估计的共同标准差为2.00。因此，计算出每个治疗组30名患者的样本需要提供0.80的统计能力，双侧显著性水平为0.05。当来自每个治疗组的14名患者完成研究时，计划进行中期分析。对试验协调员和参与医生屏蔽中期分析的结果。

为了做到随机化入组研究对象，一个独立的研究护士使用排列屏蔽方案，将不同治疗方案装进透明信封。患者和内窥镜治疗医师对治疗方案知情，但是研究人员在收集数据并进行统计分析时保持盲目。所有统计分析均使用SPSS18.0软件。

中期分析：应用正态分布非配对连续数据的单向分析和t检验、非参数数据的Mann-WhitneyU检验和分类变量的χ2检验或fisher精确检验对不同的终点进行分析。采用kaplan-meier生存分析法分析主要研究终点。比较3组患者在第一次治疗后1周、1个月、3个月和6个月的症状评分，同时比较两组总的并发症。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

从2008年10月1日到2013年10月1日，共有90名患者被随机分配到研究中，如流程图所示(图4)。年龄40～80岁，男性63例(70%)。详细记录患者特征、病史、用药、手术指征和体质量、所有围手术期并发症等基线特征。吞咽困难按阿特金森等级方法分为一级至四级(一级：固体和液体正常通过；二级：固体；三级：半固体；四级：液体)。

2.1 研究主要终点治疗6个月后，无吞咽困难生存时间如下：联合组(115.63 d；95% CI：105.31～125.95)明显长于单用氩气刀组(39.53 d；95% CI：35.95～43.11，P=0.000)和单用探条组(16.93 d；95% CI：15.01～18.84，P=0.000)(图4，表2)。

图4 扩张治疗6个月后3组无吞咽困难生存时间比较

表2 3组患者无吞咽困难平均生存时间比较(n=30)

注：①联合组VS氩气刀组；②联合组VS探条组。

2.2 研究次要终点

2.2.1 有效率比较治疗1周后，联合组(30/30，100.00%)与其他组(氩气刀组：28/30，93.33%，P=0.472；探条组：30/30，100.00%)的有效率(CR+PR)比较差异无统计学意义；治疗1个月后，联合组(28/30，93.33%)的有效率与氩气刀组比较差异无统计学意义(24/30，80.00%，P=0.255)，但显著高于探条组(6/30，20.00%，P<0.001)；治疗3个月后，联合组(22/30，73.33%)的有效率显著高于氩气刀组(6/30，20.00%，P<0.001)和探条组(1/30，3.33%，P<0.001)(表3)。

表3 扩张术后3组总体有效率比较(n=30) 例(%)

注：①a=0.05；②联合组VS氩气刀组；③联合组VS探条组。ER：有效率；NC：无变化。

2.2.2 缓解率比较CR和PR率在3组中的分布有所不同(表4)。联合治疗组CR率随时间变化稳定，第一周后开始升高(83.33%)，1个月后稳定(60.00%)，3个月后相对较低(13.33%)。相应地，联合治疗组PR率稳定上升(第一周后16.67%，1个月后33.33%，3个月后60.00%)，NC率缓慢轻度上升。单一氩气刀组在3个时间点的CR率均较低，且有一定的波动(第一周后23.33%，1个月后43.33%，3个月后3.33%)。单一氩气刀组术后1个月CR升高是一个有趣的结果，表明患者对这类治疗有效性出现相对较晚。但3个月后，CR率降至极低水平。相比之下，单一氩气刀组PR率随时间呈稳定变化(第一周后70.00%，1个月后36.67%，3个月后16.67%)，这可能反映了该方案的自然临床过程。单一探条组最初的CR率与联合组(第一周后100.00%)相当，但1个月后迅速下降(3.33%)，3个月后降至0.00%。单一探条组的PR率一直很低，从0.00%(第一周后)到16.67%(1个月后)和3.33%(3个月后)不等。显然，单一氩气刀组和单一探条组的NC发生率都远高于联合组，特别是1个月后和3个月后。

表4 扩张术后3组完全缓解和部分缓解率比较(n=30) 例(%)

注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；NC：无变化。

2.3 扩张期间和扩张后的不良事件随访6个月，3组均未发生穿孔、出血等严重并发症及死亡。部分患者胸骨后有轻度疼痛，但疼痛在2～5 d后逐渐消失，且未服用任何止痛药。3组患者均能在治疗日进食半流质食物。

3 讨论

狭窄性吞咽困难是食管胃吻合术后常见的并发症。这些狭窄常导致吞咽困难和食物反流，不仅严重影响食物摄入，而且阻碍辅助化疗或放疗。大多数患者在颈部食管胃吻合术后出现狭窄，如目前的研究显示[9-11]，出现在手术后的几个月内。

本研究中，作者采用探条联合氩气刀扩张食管吻合口狭窄。在治疗后长达6个月的随访研究中，观察到联合治疗组的无吞咽困难时间明显长于单一氩气刀组或单一探条组。内镜引导下探条治疗食管狭窄的发病率和死亡率较低，近年来已被广泛接受为食管狭窄的首选治疗方法。但是治疗后短时间内狭窄复发率较高[21-23]。本研究中，探条治疗1周后观察到100.00%的CR率，但1个月后，CR率显著降低到3.33%。治疗3个月后，单一探条组有96.67%的患者出现狭窄复发。这些结果与其他研究结果一致[18-21]。

氩气刀作为食管癌姑息治疗的主要方法自20世纪90年代初开始应用[20]。这种方法是采用非接触电凝的形式，氩气刀的优点之一是长期疗效显著。本研究中，单一氩气刀组在1个月后(80.00% VS 20.00%)和3个月(20.00% VS 3.00%)后的疗效明显优于探条组。此外，氩气刀的另一个优点是易于内窥镜下操作，氩气刀的过程仅为10～15 min[20]，这比激光治疗和微波组织凝固要快得多[20-21]。氩气刀显然更为理想，因为它缩短了内窥镜医师的手术时间，也减少了患者在手术过程中的不适。氩气刀是治疗吻合口狭窄的一种较安全的方法，根据以往的研究，严重的并发症，如呼吸道穿孔和/或瘘，均很少有报道[15]。然而，由于食管黏膜水肿，氩气刀扩张(2～5 d)后出现明显更严重的吞咽困难。为了缓解吞咽困难，采用氩气刀联合探条治疗吻合口狭窄。这种组合方法在克服氩气刀和探条扩张各自缺点的同时，充分发挥了两者的优点。先用氩气刀破坏吻合口纤维环，形成3个切口，形成“Y”形。随后，探条通过氩气刀扩大了切口的宽度和深度，提高了再通的效果。此外，“Y”形切口可以在扩张治疗后的一段时间内防止纤维环复发。推测这种手术也可以预防胃食管反流。治疗3个月后，联合组有效率(73.33%)明显高于氩气刀组(20.00%)和探条组(3.33%)。

综上所述，对于食管胃吻合术后吻合口狭窄引起的吞咽困难，氩气刀和探条联合扩张明显优于氩气刀和探条单一扩张方法。这种联合治疗为预防吞咽困难提供了一种有效的方法。因此，对于食管鳞状细胞癌术后因吻合口狭窄而出现吞咽困难的患者，该疗法可能是一种理想的治疗方法。