特发性肺纤维化与胃食道返流研究进展

陈宇平 朱 毅

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种慢性、进行性的间质性肺疾病，自确诊起中位生存期一般为3～5年。IPF的病因至今未明，但肺泡上皮细胞相关的发病机制越来越受关注。研究发现，某种未知因素持续作用于肺泡上皮细胞，导致肺泡上皮细胞发生损伤或调亡；上皮下间质由于持续暴露而发生了以成纤维细胞活化为特点的过度修复过程，最终形成肺纤维化[1-2]。上皮细胞的损伤或调亡可能与遗传易感性、吸烟、年龄、某些药物、木材和金属粉尘暴露以及病毒感染等有关。由于IPF患者中胃食道返流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)发生率高，GERD导致的微量胃内容物吸入可能是IPF肺泡上皮细胞损伤的原因之一；治疗GERD来改善IPF预后的思路受到普遍关注。本文结合近年的资料，对GERD与IPF发生的关系和IPF患者中抗酸和抗返流治疗的疗效做一综述。

一、慢性吸入与IPF特点的比较

GERD导致的微量、持续吸入可能造成肺损伤。但临床上吸入造成的影响，与IPF的表现具有一定差异。

1. 吸入性炎症的临床过程与IPF存在差异： 吸入性炎症的临床表现可以从危及生命的急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，到脑血管疾病患者中常见的吸入性肺炎[3]。但吸入性炎症大多遵循炎症性疾病的临床经过，即病情痊愈或恶化，一般不产生IPF那样持续进展的过程。

2. 吸入性炎症的影像特点不同于IPF： 吸入性炎症的影像通常为炎症样浸润影或毛玻璃样阴影[4]。根据ATS/ERS指南，IPF的高分辨率CT(HRCT)特点主要为蜂窝样改变。IPF患者的病情可以不同，但影像学特征基本一致。这与吸入性炎症的特点存在很大差异。没有报道证实吸入性炎症可以演变为蜂窝肺。因此从影像学角度，GERD无法被认为是IPF最初发生的因素。

3. 吸入性炎症的肺部病理表现与IPF存在差异： 吸入性炎症病理可见细支气管炎、异物巨细胞以及含有大量脂质的肺泡巨噬细胞[5]。在实验动物可见以支气管为中心的炎症和机化性肺炎[6]。吸入也可造成人类的机化性肺炎[7]。而IPF的主要病理特点除纤维化以外，是广泛的肺泡上皮细胞凋亡以及成纤维细胞的抗调亡倾向。吸入性炎症除了没有纤维化和广泛的上皮细胞凋亡外，其炎症过程中的肌成纤维细胞会自然凋亡[6]。两者的病理特点明显不同。

4. GERD和IPF发病率存在明显不同： GERD在人群中的发生率较高，西方国家为10%～20%，亚洲国家为6%～10%。但IPF在人群中的发病率仅为50/100 000或更低。GERD从概率上不可能是IPF的主要致病因素。GERD对肺的影响主要体现在肺功能上。有研究发现，抗返流手术可改善GERD患者的FVC、FEV1/FVC和FEF 25-75。说明GERD对气道功能会造成一些影响[8]。

虽然吸入性炎症与IPF存在诸多不同，但不能排除这样一种可能，即：在一个存在广泛肺泡上皮细胞凋亡的肺脏，吸入导致的损伤的表现与常人不同。IPF患者的BALF中，可以检测出较高的酸度[9]。这种刺激在正常人可能并不会导致肺纤维化，但对于上皮细胞已经损伤的IPF患者，也许能够启动一种不为我们熟悉的过程：即没有典型的临床表现和炎症浸润影，而仅仅是气喘和纤维化。虽然此时GERD仍不属于IPF最初的发病环节，但已经成为其最重要的推动因素。该假设的确认还有待循证医学证据的积累。但就目前而言，GERD导致IPF的猜测仍是缺乏依据的。

二、GERD与IPF病情的关系

Raghu等[10]发现87%的IPF患者存在GERD，高于一般人群。机制可能与肺纤维化导致肺容积缩小、胸内负压增大、跨膈压增加有关。这种机制导致的胃内容物返流，随着纤维化的加重而更为频繁，但多达90%的GERD患者没有明显症状[11]。Allaix等[12]比较了IPF合并GERD与单纯GERD，发现虽然食管下段的括约肌张力和蠕动在两组均正常，但IPF合并GERD的患者食管上段括约肌张力更低、近端食管酸液暴露更严重，提示IPF患者的吸入风险更高。随着近端返流的加重，BALF中的胃蛋白酶含量也会增加[13-14]。研究发现，病灶左右不对称的IPF患者GERD的发生率更高。在这些患者中，睡眠时位于下部的肺脏具有更明显的纤维化和更快的进展速度。该研究直接提示GERD所致的吸入可能是IPF进展的重要因素[15]。GERD对纤维化的促进关系不仅限于病灶不对称的患者[16]。除纤维化以外，返流还会导致肺功能的减退和急性加重频率的增加[17-18]。此外，GERD还与肺移植患者的闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans syndrome, BOS)有关。在肺移植术后的患者中，合并GERD的患者具有更高的BOS发生率；GERD严重的患者，BOS也更严重[19]。D'Ovidio等[20]也发现，肺移植术后在BALF中检出胆酸的患者，BOS的发生率更高。

三、IPF患者的抗酸药物治疗

Lee等[21]242例IPF患者中，51%接受了抗酸治疗。抗酸治疗的患者FVC下降的速率更慢，发生急性加重的比例更低，生存期更长。未使用抗酸药物的患者中位生存期为896 d，使用抗酸药物治疗的患者中位生存期为1 967 d，经过抗酸治疗的患者还具有更低的放射学纤维化评分[22]。Raghu等[23]的研究也表明，使用抗酸药物治疗GERD，可降低IPF患者的死亡率及急性加重次数。亚洲的一项研究发现使用抑酸剂时间在4个月以上的患者，其IPF相关病死率低于抑酸不到4个月的患者[11]。PPI本身还具有抗炎和减轻肺纤维化的作用[24-25]。争议主要来自Kreuter等[26]对三个吡非尼酮研究(CAPACITY 004, CAPACITY 006和ASCEND)的数据作出的分析。624例IPF患者中有47%使用了抗酸治疗。在52周的观察期内，无论在疾病进展、全因病死率、IPF相关病死率、FVC变化和入院率等方面，两组均无显著性差异。造成该结果的原因可能与研究对象的不同有关。CAPACITY和ASCEND研究排除了等待肺移植的患者，与IPFnet的STEP、ACE研究相比[21-22]，前者患者的FVC基础水平高于后者，GERD程度也较后者为轻，因此抗酸治疗前者的获益可能不如后者；其他因素如观察时间较短、样本例数不足等也可能对结论造成一定影响[26]。另外，即使在存在GERD的IPF患者中使用了抗酸剂，但在重复进行胃食道返流监测时，仍有63%的患者被认为是治疗力度不足的[27]，因此抗酸药物的剂量也可能对结果造成影响。最后，尽管质子泵抑制剂可以对抗酸返流，但它并不能抑制返流本身或减轻非酸返流。Kauer等[28]研究了53例GERD患者，发现其中有2/3的返流物性质都是混合性的。这可能是为什么部分患者使用质子泵抑制剂治疗效果不佳的原因。Kilduff等[29]在IPF伴有咳嗽的患者中使用了高剂量的抑酸剂，发现酸返流事件虽然显著减少，但非酸返流事件却明显增加。提示抑酸治疗无法解决返流带来的所有临床问题。总的说来，IPF患者可以从抗酸治疗中获益。2015年ATS/ERS/JRS/ALAT联合颁布的IPF治疗指南中，认为抗酸药物治疗适用于所有IPF患者，有益于患者的肺功能和生存获益。但由于抗酸治疗的最佳剂量有待明确、抗酸治疗对非酸返流无效以及肺部感染等副作用的原因，抗酸药物目前暂列为有条件推荐使用的药物。

四、IPF患者合并GERD的外科手术治疗

IPF中GERD带来的问题并不能完全通过抑酸剂来解决，因为抑酸剂虽然能降低返流物的酸度，但无法控制如胆酸等构成的非酸返流。已发现IPF患者的BALF中具有较高的胆酸浓度[9]。胆酸在体外可激活肺泡上皮细胞和肺成纤维细胞[30]；动物实验证明，慢性胆酸吸入可导致肺纤维化[31]。Borges等[32]报道了84例等待肺移植的IPF患者，团暴露时间(bolus exposure time, BET)较高的患者急性加重和死亡数量更多，但酸返流与患者病情的关系不明显，说明非酸返流可能起着主要的作用。这些现象使得单纯的PH检测的不足被临床认识，腔内阻抗监测由于能发现无酸返流而被临床广泛采用。如果检测到非酸返流，同时抑酸剂效果不佳，或考虑到长期抗酸治疗的潜在风险如感染、电解质吸收不良和药物副作用等，就可能需要考虑外科治疗方式。Linden[33]在一项等待肺移植的IPF患者所进行的GERD相关治疗的研究中，发现行胃底折叠术的19例患者氧合未再恶化，而未进行手术的31例对照患者氧合进行性下降。Lee在一项涉及204例IPF患者的回顾性研究中，发现进行胃底折叠术的患者中位生存时间为2 252 d，未进行该术的患者中位生存时间为1 019 d。提示手术可能通过减少酸、弱酸和非酸返流获得优于服药的效果[22]。目前正在进行的WRAP-IPF研究 (NLM identifier: NCT01982968)评估了来自美国6个中心的IPF+GERD病例。29例进行了抗返流手术，另29例未手术。发现手术患者在48周时FVC下降了0.05 L而未手术患者下降了0.13 L。手术患者的急性加重、呼吸相关的住院次数和死亡人数更少，但上述参数未达到显著性差异。这可能与样本较小有关。该研究的另一个意义，是比较药物和手术对IPF合并GERD的治疗哪个更优，值得关注[34]。

五、肺移植患者的抗GERD治疗

与IPF患者主要防止纤维化进展不同，肺移植患者主要防止的是以闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans, BO)为病理表现的慢性排异。由于肺移植术后GERD发生率可高达48%～76%；且这种返流伴随着较明显的胃酸和胆酸的吸入，Griffin等[35]研究了18例肺移植术后1个月内的患者，15例患者中有11例在BALF中检测出胃蛋白酶，因此BO的发生，与GERD可能有关。虽然使用了抗酸药物，但以胆酸返流为特点的非酸返流仍可见于50%的肺移植术后患者，BALF中也可检测出胆酸[36]。由于胆酸是BOS发生的重要因素[37]，因此抗返流手术相比于抗酸药物可能更有利于BOS的防治。Fisichella等[38]将BALF中的胃蛋白酶作为判断吸入的指标，发现胃蛋白酶在进行了LARS术的患者BALF中仅有极低的浓度，直接证明了LARS在防止吸入方面是有效的。Davis等[39]报道了43例肺移植后发生BOS的患者接受胃底折叠术的转归。患者的肺功能有所改善，部分患者的BOS得到缓解。但较早施行LARS手术对预防BOS并发症具有更积极的意义[40]。研究人员比较了14例肺移植术后早期(3个月内)进行胃底折叠术与62例肺移植术后较晚进行抗返流手术(平均在移植后2年)的患者，发现早期手术者在1年和3年时间100%不存在BOS，而未早期行LARS的返流患者在1年和3年的BOS发生率为96%和60%。行LARS术的患者1年和3年的生存率均为100%，而后者仅为92%和76%。研究发现，术后6个月内进行LARS在移植物损伤方面优于6个月以后进行LARS的患者。但术前和术后早期进行抗返流手术，在预防肺损伤方面无显著差异[40]。

六、治疗OSA的意义

IPF患者中OSA比例高。OSA在应用抗酸治疗的患者中也更多。OSA与夜间GERD相关。OSA加重GERD的机制，可能是胸腔内负压的增加，通过反复的“牵拉”，降低了下位食道的括约肌张力，促使返流发生。说明GERD+OSA的患者更需要关注，意味着返流和吸入的程度更加严重。以CPAP治疗OSA可减少夜间GERD的发生。但是，OSA的治疗是否能够减轻IPF患者的GERD或吸入，还需要更多的循证医学支持[21]。

距Mays提出肺纤维化与吸入的关系之后40多年的今天，胃食道返流是否能引发间质性肺炎还缺乏依据。但GERD作为一种IPF进展的因素已得到大量文献的支持。抗酸治疗可改善患者的肺功能、减少急性加重并延长生存时间。指南有条件地推荐在所有IPF中使用抗酸药物。有限的证据表明，抗返流手术可能较药物治疗效果更优。在预防肺移植患者的BO方面，抗返流手术的作用得到了肯定。可以想象，如果返流症状难以控制或有客观证据证明仍存在严重的返流，手术将是可以考虑的选项。近年来，多数治疗IPF的新药都是通过抑制纤维增生、细胞外基质的合成和沉积来改善纤维化的。它们与药物及手术抗返流治疗联用，有可能进一步增加患者的获益。