住院痰阳老年肺结核患者耐药特点分析

侯 婧，刘 刚，方雪晖，包训迪，夏 青，张 艳

0 引言

结核病是一种由结核分枝杆菌引起的慢性传染性疾病，由于其具有较强的传染性，严重危害了人类健康。WHO全球结核病报告显示，我国2017年新发肺结核患者89.5万人，达到了全球总数的8.6%[1]，显然，我国目前结核病疫情相当严峻。耐药结核分枝杆菌的出现，使得结核病高负担国家的结核病控制工作更加艰难而复杂[2]。我国肺结核患病率呈现随年龄的增长而增高的趋势，75～80岁达到高峰(1 541/10万)，且老年肺结核患者的任一耐药率达到了39.7%[3]。老年结核病特别是耐药结核病患者应当引起重视，早期发现老年耐药患者并给以合理的抗结核药物治疗，对预防耐药结核病的发生、发展和蔓延具有重要意义。本研究对我院2016年1-12月确诊的71例痰抗酸染色阳性的老年肺结核患者进行耐药性检测，从而对其耐药情况进行分析总结，以期为制定合理的临床诊疗方案提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年1-12月安徽省胸科医院收治的71例痰抗酸染色阳性的老年结核患者，平均年龄(69.73±6.78)岁。男60例，平均年龄(69.30±6.42)岁，女11例，平均年龄(72.09±8.49)岁。初治患者40例(56.34%)，复治患者31例(43.66%)。初治肺结核患者指从未应用抗结核药物者、进行标准化疗方案而未满疗程者或不规则抗结核治疗不足1个月者；复治肺结核患者包括不合理或不规则应用抗结核药物≥1个月者以及初治失败和复发患者[4]。

1.2 方法

1.2.1 培养和药物敏感试验方法 患者晨起清水漱口后深咳出的脓样、干酪或黏液痰标本，经4%氢氧化钠(约为标本量的2倍)前处理后接种至酸性罗氏培养基培养。药敏试验采用直接比例法，检测菌株对于异烟肼(Isoniazid，H)、利福平(Rifampicin，R)、链霉素(Streptomycin，S)、乙胺丁醇(Ethambutol，E)、左氧氟沙星(Levofloxacin，Lfx)、阿米卡星(Amikacin，Am)、卷曲霉素(Capreomycin，Cm)、丙硫异烟胺(Prothionamide，Pto)、对氨基水杨酸(Sodium aminosalicylate，PAS)共9种抗结核药物的敏感性。

1.2.2 耐药评定与评价标准 耐药百分比=(含药培养基上生长的菌落数/对照培养基上生长的菌落数)×100%，当耐药百分比>1%为对该抗结核药耐药[5]。

1.2.3 定义 ①单耐药：结核菌对1种一线抗结核药物耐药。②多耐药：结核菌对1种以上的一线抗结核药物耐药，但不包括同时耐异烟肼和利福平。③耐多药(MDR-TB)至少同时对H、R耐药。④广泛耐药(Extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)至少同时对H、R耐药外，同时对至少1种氟喹诺酮类，以及1种二线抗结核注射药物耐药[4]。⑤对一线药品耐药：对检测的任何1种或1种以上的一线抗结核药品耐药。⑥对二线药品耐药：对检测的任何1种或1种以上的二线抗结核药品耐药[3]。

1.2.4 统计学方法 本实验采用SPSS 13.0软件进行统计分析，耐药情况比较采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对一线药物耐药情况 71例老年肺结核病例中，耐药率由高到低依次为异烟肼(13例，18.31%)=链霉素(13例，18.31%)>利福平(9例，12.68%)>乙胺丁醇(1例，1.41%)。具体耐药情况见表1。

表1 对一线抗结核药物不同耐药类型的统计分析[例(%)]

2.2 对二线药物的耐药情况 71例老年肺结核患者对各药的耐药情况由高到低为：丙硫异烟胺(9例，12.68%)>左氧氟沙星(8例，11.27%)>阿米卡星(3例，4.23%)>对氨基水杨酸钠(2例，2.82%)>卷曲美素(1例，1.41%)。具体耐药情况如表2所示。

表2 对二线抗结核药物不同耐药类型的统计分析[例(%)]

2.3 初、复治患者耐药情况比较 初治患者与复治患者比较，对异烟肼、利福平、链霉素、耐药以及多耐药情况比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 初、复治患者耐药情况比较(例)

注：“—”理论数过小，采用确切概率法

2.4 不同年龄组患者耐药情况 对不同年龄组的老年患者耐药情况进行观察，发现65～69岁老年患者耐药情况最为严重，75～79岁年龄段共3例耐药患者，分别为72岁2例，73岁1例。见表4、图1。

图1 不同年龄组对一线、二线药物耐药情况

3 讨论

中国是结核病高负担国家，同时也是人口老龄化大国。第6次人口普查显示，我国60岁及以上人口为177 648 705 人，占总人口的13.26%，人口老龄化问题严重[6]。而我国肺结核的发病率、涂阳率、菌阳率均随年龄的增长而增高，在75～80岁达到高峰[3]。老年肺结核患者已成为我国结核病的重要传染源。

结核分枝杆菌的耐药性可由菌群内的先天耐药型菌株引起，也可能是患者单独使用某种抗结核药而对该药产生耐药性，称为获得性耐药[7]。目前，全球的耐多药结核病治疗成功率仅为54%，已成为世界范围内最重要的公共卫生危机[8]。而不规范的抗结核治疗以及依从性差是结核病患者产生耐药性的主要危险因素[9]。耐药性的产生使得抗结核治疗效果大大降低，治疗难度加大。我国涂阳结核病患者总耐药率为37.79%，总耐多药率8.32%[10]。而老年肺结核患者的任一耐药率高达39.7%，其耐药问题应当引起社会各界的关注。

表4 不同年龄组患者耐药情况[例(%)]

本研究中，老年患者对一线抗结核药物耐药率最高的为异烟肼、链霉素，与2010年的结核病流调结果一致。异烟肼、链霉素的成人标准剂量分别为0.3、0.75 g/d。耐药性的产生可能与初治时低剂量应用抗结核药物而诱发有关[11]，故考虑是否因患者年龄较大，以及为减轻对肝、肾等器官的损害而使异烟肼、链霉素的应用剂量不足相关。单耐异烟肼一线药物耐药是最常见的情况[12]。我国学者关于复治肺结核的研究显示，适当提高异烟肼的剂量可提高疗效[13]。并有研究认为，当患者体重变化时会导致剂量不足，临床中需根据患者的体重适当调整异烟肼的剂量(异烟肼的标准治疗剂量为0.3 g/d)，从而提高疗效[14]。

本组老年患者对二线药物的耐药前2位分别为丙硫异烟胺(12.68%)，左氧氟沙星(11.27%)。可能由于老年患者往往无法耐受一线药物吡嗪酰胺的肝毒性，以及消化系统不良反应，在治疗中对于反复肝损及胃肠反应较大不能耐受的患者，我院结核科多采用丙硫异烟胺或左氧氟沙星进行替代，从而引起对这2种药物的耐药增多。本研究中，一线药物乙胺丁醇以及二线注射药物卷曲霉素、阿米卡星的耐药率较低，应引起临床医师的关注。且二线注射药物是WHO耐药指南中耐多药方案的核心药物，同时乙胺丁醇也是推荐使用药物[15]。因此，当考虑耐药结核而尚未得到药敏结果时可考虑应用。

本实验中，复治患者的耐药情况较初治患者严重，对异烟肼、利福平、链霉素以及多耐药患者均有差异。考虑主要原因为：①复治患者的常规治疗时间为8个月，且治疗所需药物费用明显高于初治抗结核治疗用药，有部分老年患者因经济原因未满疗程而停用药物；②因利福平、吡嗪酰胺等抗结核药物的不良反应较大，有的老年患者因不能耐受而自行停用部分药物，仅使用乙胺丁醇等单种抗结核药物，联合部分中成药抗结核，从而引起了耐药；③老年肺结核患者的合并症较多，往往有糖尿病、肝肾功能不全等情况的存在，为了减轻肝肾等的毒副作用，减少了药物用量，从而导致耐药；④由于药敏检测所需时间较长，患者病灶增多、病情进展时，无药敏结果的参考，在原抗结核方案中加入另一种药物，如果原方案中药物均已耐药，则新加入的单一药物往往很快产生耐药。在日常诊疗老年肺结核患者时，应尽量避免以上情况的发生。

对不同年龄组的老年患者耐药情况进行比较，65～69岁老年患者耐药情况最为严重，72～73岁年龄段出现一次小高峰。因此，在临床工作中，对于以上年龄段的老年患者更应提高警惕，根据患者治疗复查情况，对于病灶吸收较慢或病情仍进展而疑似耐药的患者，及时调整治疗药物，尽量应用耐药率较低的抗结核药物，合理制定抗结核方案，并尽早进行药敏检测。

老年患者的耐药情况堪忧，在结核病防控工作中，应给予足够的关注。对老年患者应注意早期进行结核分枝杆菌的耐药性检测。目前Hain、Gene-xport等成熟技术已在我省的结核病临床工作中取得较好的应用效果，Hain技术可在24 h判断耐药情况，Gene-xport可在2 h判断耐药情况。有报道，核糖体蛋白S1(RPSA)被鉴定为吡嗪酸(POA)的一个新靶点，是吡嗪酰胺(PZA)的活性形式，目前，相关学者正积极研究抗PZA结核病的新化学实体[16]。随着世界范围内对耐药结核病的重视，期待更多的耐药检测手段不断问世并应用于临床。

老年肺结核患者由于用药依从性差、吸烟以及合并糖尿病等原因较易出现耐药[17]。故对于初治的老年肺结核患者一定要坚持“早期、联合、适量、规律、全程”的治疗原则。一旦发现耐药，尽快前往专科医院进行诊治，根据药敏情况并结合临床用药经验，采取合理、规范的治疗方案，并注意合理膳食，提高免疫力。在遵从用药规范的前提下，根据个体情况，制定涵盖外科手术、介入以及免疫、中医和营养支持等手段的个性化综合诊疗方案，从而达到治愈的目的。