米力农短期治疗扩张型心肌病心力衰竭的临床疗效与安全性

刘红霞，张 欣，白春雨，申思龙，杨 荷

0 引言

扩张型心肌病是一种原因不明的以心脏扩大为主要表现的心脏病，临床主要表现为心力衰竭和心律失常[1]。随着病情的进展，扩张型心肌病患者心力衰竭常逐渐加重，常规使用利尿药、血管扩张药、血管紧张素转化酶抑制剂和正性肌力药物等积极治疗后，心力衰竭症状和体征常无明显改善，反复发作[2]。米力农是磷酸二酯酶抑制剂，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。其正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷腺苷(cAMP)浓度升高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加；其可直接作用于小动脉，使血管扩张，从而可降低心脏后负荷。本研究旨在对72例扩张型心肌病心力衰竭患者在传统治疗的同时加用米力农，观察米力农短期应用的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 病例选择与分组 病例入选标准：①扩张型心肌病[3]患者；②心功能Ⅲ～Ⅳ级；③左心室射血分数(LVEF)≤40%。排除标准：①未完成相应治疗方案者；②排除Ⅱ度以上房室传导阻滞及恶性心律失常；③合并阻塞性肺病、支气管哮喘；④严重肝肾功能损害；⑤使用免疫抑制剂者。将2018年9月至2019年5月在我院住院的扩张型心肌病患者72例，采用随机数字表法，分为2组：米力农组和对照组。米力农组36 例，男27例，女9例，年龄35～68 岁，平均年龄(42.5±12.7)岁，NYHA Ⅲ级32 例、Ⅳ级4例。对照组36例，男26例，女10例，年龄36～ 63岁，平均年龄(41.3±11.9)岁，NYHA Ⅲ级33例、Ⅳ级3例。两组患者性别、年龄、NYHA分级等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 药品与仪器 米力农注射液，鲁南贝特制药有限公司；规格：5 ml∶5 mg；批准文号：国药准字H10970051。

1.3 治疗方法 所有患者均给予ACEI或ARB、地高辛、利尿剂等常规治疗，米力农组在此基础上给予米力农治疗。米力农用法：0.5 μg/(kg·min)静脉滴注，每天6～8 h，持续治疗1周。

1.4 观察指标 分别于治疗前、治疗1周后分析两组的以下指标：超声心动图[左室舒张末期内径(EDD)、射血分数(EF)]、血清生化(NT-proBNP)和NYHA分级。

1.5 治疗效果评价 根据心功能及体征情况进行疗效评价[4]。有效：心功能改善至少1级，呼吸困难症状减轻，肺部湿啰音减少；显效：心功能改善至少2级，呼吸困难、肺部湿啰音消失或显著改善；无效：心功能和以上症状均无改善，甚至加重。总有效率(%)=(显效+有效)/患者总数×100%。

1.6 不良反应 根据国家食品药品监督管理局颁布的不良反应判定标准，用药及反应发生时间顺序合理，停药后反应停止或迅速减轻或好转，再次使用反应再现并可能加重，同时有文献资料佐证，并已排除原疾病等其他因素影响。本试验主要观察用药期间心律失常、低血压等不良事件的发生情况。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效评价 米力农治疗组总有效率显著高于对照组(χ2=4.74，P<0.05),见表1。

表1 两组患者临床疗效比较(例)

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 两组治疗前后LVEF、LVEDD及血清NT-proBNP的变化 治疗1周后，米力农治疗组LVEF较治疗前显著改善(P<0.05),亦优于对照组(P<0.05)；米力农治疗组LVEDD较治疗前无明显变化(P>0.05)。米力农治疗组NT-proBNP水平明显低于治疗前(P<0.05)，亦显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后心功能比较

注：与治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01;与对照组比较,#P<0.05

2.3 安全性评价 观察入选患者在治疗期间心律失常、低血压等发生情况，米力农治疗组有1例出现频发室早，停药数小时后消失，其余未见明显异常。米力农治疗前后电解质、肝肾功能、血常规均无明显改变。

3 讨论

扩张型心肌病是一种以心脏扩大和心肌收缩功能降低为特征的异质性心肌病，是一种死亡率较高的疾病。2014年我国一项报道显示，767例扩张型心肌病患者随访52个月的死亡率为42.24%[5]。扩张型心肌病随着病程进展到终末时，往往发展为难治性心衰[6]，临床治疗效果欠佳，导致患者反复住院，给社会和家庭带来沉重负担。对于终末期扩张型心肌病心力衰竭患者，短期静脉应用正性肌力药物可增加心输出量，升高血压，缓解组织低灌注，维持重要脏器的功能[7]，是一项重要的治疗手段。

米力农为磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，具有正性肌力作用和扩血管作用。其正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶使心肌细胞内cAMP浓度增高[8-9]，cAMP作为第二信使激活依赖蛋白激酶，通过对心肌肌浆网上某些蛋白的磷酸化而改变细胞内外钙的转运，使心肌细胞肌浆网钙池释放钙离子，升高细胞内钙离子浓度，心肌收缩力加强，心排血量增加，继而发挥正性肌力作用；米力农的血管扩张作用可能是直接作用于小动脉所致，从而降低心脏后负荷，改善左心室功能，增加心脏指数。李颖庆等[10]研究发现，米力农和洋地黄对难治性心力衰竭均有效，拓展了难治性心力衰竭的药物治疗选择。

米力农的用法多推荐先给予负荷剂量，再持续滴注给予维持剂量[11]。本研究没有先给予负荷剂量，而是直接采用小剂量短期静脉滴注的方式给药，结果显示，对于扩张型心肌病心力衰竭患者，短期应用米力农后临床症状可显著改善，LVEF明显提高。Baruch等[12]研究表明，无负荷量的米力农0.5 μg/(kg·min)维持输注30 min后血流动力学明显改善，持续输注2 h后肺毛细血管楔压与负荷量相似。多项研究表明,BNP或NT-proBNP是心力衰竭患者诊断和鉴别诊断、病情严重程度及预后评估的重要生物标志物[13-15]。本研究结果显示，短期应用小剂量米力农治疗后，NT-proBNP水平与治疗前及对照组比较均有明显降低，进一步说明了米力农治疗的有效性。本研究中，我们严密观察了入选患者用药期间的心律失常及低血压等不良反应发生情况，米力农治疗组有1例出现频发室早的情况，停药后数小时后消失，其余未见明显异常。

综上所述，扩张型心肌病心衰患者短期应用无负荷量的米力农，可显著改善患者临床症状，且无明显不良反应发生。下一步可考虑对经米力农治疗的患者进行长期随访跟踪，观察其再住院情况，以了解米力农是否可以改善患者预后。