含铂化疗相关性呃逆的不良反应临床分析

黄榕彬，刘文辉，谷铁波，周晓峰

0 引言

铂类药物属于烷化剂，具有广泛的抗癌谱，是目前临床上使用最广的化疗药物之一，被广泛用于肺癌、妇科肿瘤、消化道肿瘤和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。铂类药物化疗所致的恶心呕吐等消化道反应、肝肾毒性、神经毒性、骨髓抑制等不良反应较为常见[1]，而化疗引起呃逆的不良反应往往未被重视。地塞米松常与高催吐化疗药物(顺铂、高剂量卡铂等)联合使用，用于预防和治疗化疗引起的恶心、呕吐[2]和过敏反应。顽固性呃逆可导致厌食、体重减轻、睡眠不足、焦虑和抑郁。因此，缓解顽固性呃逆对于晚期癌症患者及其家属尤为重要。本文对10例含铂化疗相关药物引起呃逆患者的临床资料以及相关文献进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料 收集我院肿瘤中心2018年1月1日至12月31日应用含铂化疗相关药物导致呃逆的临床病例资料10例。

1.2 方法 应用Excel 2013记录入选患者的临床资料，包括患者的一般资料、用药情况、呃逆临床表现及治疗转归等信息；依据国家不良反应(ADR)中心制定的关联性评价标准，判断10例ADR与含铂化疗相关药物的因果关系；结合化疗相关药物导致呃逆的相关文献进行分析。

2 结果

2.1 一般资料 10例肿瘤患者均为男性，年龄33～67岁，平均(54.70±9.66)岁；原患疾病中，肺癌6例，食管癌、胸腺癌、鼻咽癌、舌癌各1例。患者临床资料见表1。

2.2 用药情况 所有患者引起呃逆的化疗方案均含铂类药物，其中顺铂9例，卡铂1例。化疗方案的用法均为静脉滴注，用量根据说明书及体表面积计算所得，用法用量均合理；10例患者均合并静脉或口服使用地塞米松用于预防化疗呕吐和过敏，其中静脉3例，其余为口服。

2.3 ADR临床表现 10例患者中，9例在给予地塞米松后48 h内出现不同程度的呃逆症状，只有1例在用药后第3天出现。呃逆轻者持续1 d后自行缓解，重者持续长达20 d痊愈。

2.4 处理与转归 10例患者中，2例未行处理，停药后症状较快消失，呃逆自行缓解；4例再次用药症状再次发生，停药后给予甲氧氯普胺，症状改善。1例停药后改善不明显，先后给予氯丙嗪、甲氧氯普胺肌注和氯丙嗪片、多潘立酮片口服处理，持续20 d后症状消失。

2.5 因果关系判定 10例患者用药与呃逆的发生均有时间关联性，去激发后给予甲氧氯普胺、氯丙嗪、VitB6穴位注射、按压穴位等对症治疗，呃逆均有改善，4例再激发阳性，关联性评价结果均为可能以上等级，10例均为含铂化疗相关药物引起的呃逆，其中1例可肯定为地塞米松引起的呃逆。

2.6 典型病例 病例1：患者，男，61岁，2018年6月1日诊断肺癌，于6月3日进行首次化疗，化疗方案为培美曲塞联合顺铂，化疗前后给予地塞米松口服4 mg bid预防化疗导致消化道反应。于次日出现频繁呃逆。嘱患者大口吸气，缓慢呼气，并给予按压眼眶后部等非药物措施，症状均未能缓解。口服多潘立酮症状改善，持续7 d后症状消失。第2周期同一方案化疗时再次出现呃逆，多次肌注甲氧氯普胺后缓解。查阅相关文献资料，询问患者得知,患者首次出现呃逆的时间在静滴化疗药物之前约1 h，临床药师怀疑地塞米松诱导的呃逆，建议第3周期化疗时停用地塞米松，改用泼尼松、帕洛诺司琼联合阿瑞匹坦预防化疗导致的恶心呕吐，未再出现呃逆，也无恶心呕吐发生。

病例2：患者，男，56岁，诊断肺癌合并肺气肿、肺大泡。首次化疗使用吉西他滨d1、d8联合顺铂化疗方案，化疗前静推地塞米松10 mg。d1化疗晚上出现频繁呃逆，影响睡眠。肌注山莨菪碱后稍好转，夜间再次出现呃逆、嗳气明显。足三里穴位注射氯丙嗪，出现嗜睡后改用胃复安缓解。d8使用地塞米松和吉西他滨化疗未见呃逆的发生。第2周期再行同一方案化疗时，再次出现呃逆，多次肌注甲氧氯普胺、足三里穴位注射VitB6后10 d完全缓解。

病例3：患者，男，59岁，诊断晚期肺癌合并左侧小脑转移？肺部CT提示上腔静脉阻塞。于6月28日首次化疗，紫杉醇联合顺铂化疗，化疗前给予地塞米松10 mg iv。6月30日出现反复频繁呃逆，考虑化疗药物所致，合并颈胸部明显红肿的上腔静脉综合征表现。使用甲泼尼龙琥珀酸钠改善炎症反应，甲氧氯普胺肌注、氯丙嗪针剂25 mg肌注急性处理，口服氯丙嗪片12.5 mg q12 h，多潘立酮片10 mg tid维持治疗8 d，呃逆稍改善，15 d后呃逆好转出院，随访患者出院1周仍有呃逆的发生，持续20 d症状完全消失。第2周期化疗时再刺激后再次出现顽固性呃逆伴恶心呕吐，停用地塞米松改用甲泼尼龙，呃逆未见缓解，考虑含铂化疗导致的呃逆，不排除疾病脑转移引起，加强止呕的同时对症支持，症状缓解。

表1 10例含铂化疗相关药物导致呃逆的病例资料

注：*从患者开始口服(po.)或静脉滴注(iv.)地塞米松起计算

3 讨论

根据国家ADR监测中心体系分类，对10例ADR与含铂化疗相关药物因果关系进行判定，结果大部分介于可能和很可能之间，且再激发阳性病例比例达40%，表明含铂化疗相关药物导致呃逆的因果关联性基本明确。10例患者含铂(顺铂、高剂量卡铂)化疗时均联合使用地塞米松和阿瑞匹坦、5-HT3受体抑制剂预防化疗相关性恶心呕吐。非肿瘤化疗患者地塞米松[3]诱导呃逆的报道较多，但肿瘤患者化疗时出现呃逆可能无法单独用地塞米松解释。Hosoya等[4]认为，顺铂和依托泊苷是化疗诱导性呃逆的危险因素，即使未应用地塞米松，抗癌药物也会引起呃逆，且顺铂导致呃逆已有报道[5]。一项对照研究显示，接受化疗的癌症患者中地塞米松诱导的呃逆与男性、年龄、超重/肥胖及烷化剂(如铂类化疗药物)的使用等有显著相关性，表明肿瘤患者含铂化疗时使用地塞米松可增加呃逆的风险，因而导致呃逆ADR发生的具体药物判断较为困难[6]。

呃逆是一个由膈肌不自主的阵发性痉挛收缩引起，并伴有其他呼吸肌的收缩及声门突然关闭的综合过程。药物引起的呃逆通常为外周性呃逆，其在男性中更为常见[7]。10例ADR均为男性，提示呃逆可能具有性别差异。Liaw等[8]报道，男性患者呃逆的发生率显著高于女性，认为性别差异的原因可能与不同性别之间脑和垂体皮质类固醇受体及其共同激活因子不同有关。呃逆通常在顺铂给药后24 h内开始出现，地塞米松诱导的呃逆可在静脉输注时出现，最迟在最后一次给药后12 h出现，持续数小时至数天。10例ADR呃逆大部分出现在给药2 d内(从患者开始口服或静脉滴注地塞米松预处理起计算)，与文献报道的时间基本一致。大多数为顽固性呃逆(持续时间>48 h)，甚至持续时间长达20 d，严重影响患者及家属的生活质量，呃逆的治疗非常重要。

抗肿瘤药物诱发的呃逆可能与顺铂刺激肠嗜铬细胞上5-HT3受体后兴奋迷走神经有关，被归因于周围神经病变和直接刺激器官，而且顺铂和地塞米松对呃逆反射弧有协同刺激作用[8-9]。地塞米松导致呃逆的发生机制目前仍未十分明确。有研究显示，呃逆是癌症患者化疗相关呕吐的前驱症状(呃逆、恶心、食欲减退等)，与化疗相关性呕吐存在密切关系[10]。大部分患者停用地塞米松后呃逆停止，但是恶心/呕吐率增加。患者出现化疗相关性呃逆，除非目前化疗方案无效，合并化疗禁忌(严重心、肝、肾等重要脏器功能障碍等)以及严重化疗不良反应，否则不随意更换化疗方案。地塞米松是国内外止吐指南唯一推荐用于预防化疗相关性恶心呕吐的激素。一项随机单盲交叉Ⅲ期临床试验研究肿瘤患者地塞米松诱导的呃逆，通过激素的转换把地塞米松改为甲泼尼龙，可以有效缓解呃逆以及预防化疗药物引起的恶心呕吐[11]。因此，明确是由地塞米松诱导的呃逆，可把地塞米松调整为甲泼尼龙或泼尼松，以有效缓解呃逆。呃逆的治疗有一般疗法(深吸气后屏气法、按压双眼球法、按压眶上神经法等)、封闭疗法(穴位注射、膈神经阻滞疗法、颈部硬膜外阻滞)[12-13]、药物治疗。临床在非药物治疗干预无效的情况下，治疗药物的选择尤为重要。不同类型的呃逆对药物的治疗反应不同，有报道，巴氯芬、甲氧氯普胺、加巴喷丁、咪达唑仑、氟哌啶醇、奥美拉唑、氯丙嗪可有效用于顽固性呃逆的治疗[14]。中枢神经性呃逆建议选用巴氯芬5～15 mg tid，外周神经性呃逆的治疗首选甲氧氯普胺10 mg tid。本研究中，大部分患者使用甲氧氯普胺治疗，呃逆得到改善，其中1例呃逆改善不明显，考虑与肿瘤脑转移、原发疾病控制欠佳有关。甲氧氯普胺治疗呃逆效果尚可，但其所致锥体外系反应临床最多见，临床使用过程中需警惕甲氧氯普胺本身导致的不良反应[15]。

综上所述，含铂化疗相关药物可能导致呃逆的发生，不排除地塞米松诱导引起，甲氧氯普胺可有效缓解化疗相关性呃逆。如果能明确含铂化疗相关性药物与呃逆之间的关系，以及掌握治疗呃逆的有效措施，可避免顽固性呃逆对正常治疗的干扰，也可以减轻患者的痛苦。