慢性髓性白血病慢性期患者治疗中酪氨酸激酶抑制剂最佳换药时机选择研究

张月仙，沈云峰， 陈 亨*，蒋元强， 陆米则， 王惠宇

0 引言

以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors，TKI)是BCR/ABL基因阳性慢性髓性白血病慢性期(Chronic myeloid leukemia-chronic phase，CML-CP)患者一线治疗药物，随访8年总生存率超过90%，已取代骨髓移植成为临床首选治疗手段[1-2]。已有研究显示，TKI治疗早期分子学缓解效果与远期预后密切相关，可用于指导临床治疗方案制定[3]；另有报道认为，治疗3个月时，BCR/ABLIS>10%患者BCR/ABL拷贝数下降率是临床预后预测重要因素之一[4]。本研究回顾性分析我院2015年1月至2018年12月收治的70例CML-CP患者的临床资料，探讨CML-CP患者治疗中TKI最佳换药时机选择，旨在为后续临床方案制定提供更多参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2015年1月至2018年12月收治的CML-CP患者共70例，均给予伊马替尼口服，其中男42例，女28例，中位年龄为42.0(19～68)岁，中位疗程32.0(14～43)个月，根据Sokal评分划分，低危46例，中危14例，高危10例。

1.1.1 纳入标准 ①符合CML-CP诊断标准[5]；②初次诊断；③仅接受羟基脲降细胞治疗；④年龄18～70岁；⑤TKI治疗时间>12个月；⑥方案经本院伦理委员会批准，且患者或家属知情同意。

1.1.2 排除标准 ①其他类型恶性肿瘤；②严重自身免疫性疾病；③病毒感染；④难以控制的内科疾病；⑤重要脏器功能不全；⑥过敏体质；⑦妊娠哺乳期女性。

1.2 治疗方法 全部患者均给予伊马替尼(Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字H20150112)口服，剂量为400 mg/d，治疗过程中根据疗效及耐受性酌情调整剂量；治疗开始后每周复查1次血常规直至血液学CR，之后每4周复查1次血常规，同时每12周复查外周血或骨髓BCR/ABL拷贝数。

1.3 检测方法 BCR/ABL拷贝数计算采用PCR法，采集外周静脉血或骨髓3 ml，加入红细胞裂解液后收集白细胞；RNA提取选择TRIzol法，逆转录试剂盒为德国凯杰公司提供，严格依据荧光定量PCR操作步骤完成实验，其中ABL基因标准品为美国invitrogen公司提供。BCR/ABLIS=(BCR/ABL拷贝数/ABL拷贝数)×100%×CF；BCR/ABL拷贝数下降率=治疗后BCR/ABL拷贝数/治疗前BCR/ABL拷贝数×100%。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效评价标准 疗效评价参考《血液病诊疗规范》标准[5]，具体包括：①血液学完全缓解为WBC计数<10×109/L，血小板计数<450×109/L，外周血未见髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细胞比例<0.05，症状体征和可触及脾大消失；②分子学缓解中，CR指未定量检测到BCR/ABL转录；MR指BCR/ABLIS≤0.1%。

1.4.2 不良反应 不良反应评价参考NCI制定CTCAE 3.0标准[5]。

1.5 统计学方法 选择SPSS 18.0软件分析数据，率的比较采用χ2检验，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效 全部患者治疗12周时达血液学CR共68例，其中BCR/ABLIS≤10%共58例；分子学缓解共8例，其中分子学MR 6例，分子学CR 2例。治疗6个月时达血液学CR共70例，其中BCR/ABLIS≤1% 46例，分子学缓解共30例，其中分子学MR 24例，分子学CR 6例；治疗12个月时BCR/ABLIS≤0.1%共48例，均达分子学缓解，其中分子学MR 28例，分子学CR 20例。见表1。

表1 入选患者临床疗效分析(例)

2.2 治疗后12周BCR/ABL拷贝数下降率对治疗后12个月时分子学缓解效果的影响 全部患者治疗12周时BCR/ABL拷贝数下降率≥90%共38例，治疗12个月时均达分子学缓解，其中分子学CR 20例，分子学MR 18例，分子学缓解率为100.00%(38/38)；BCR/ABL拷贝数下降率<90%共32例，其中分子学MR 10例，分子学缓解率为31.25%(10/32)。治疗12周时，BCR/ABL拷贝数下降率≥90%患者远期分子学缓解率显著高于下降率<90%者(P<0.05)。见表2。

表2 治疗后12周BCR/ABL拷贝数下降率对治疗后12个月时分子学缓解效果的影响(例)

注：*与治疗12周时BCR/ABL拷贝数下降率≥90%相比，P<0.05

2.3 治疗后12周BCR/ABLIS对治疗后12个月时分子学缓解效果的影响 全部患者治疗12周时BCR/ABLIS≤10%共58例，治疗12个月时分子学CR 20例，分子学MR 28例，分子学缓解率为82.76%(48/58)；BCR/ABLIS>10%共12例，分子学MR 2例，分子学缓解率为16.67%(2/12)；治疗12周时BCR/ABLIS≤10%者远期分子学缓解率显著高于BCR/ABLIS>10%者(P<0.05)。见表3。

表3 治疗后12周BCR/ABLIS对治疗后12个月时分子学缓解效果的影响(例)

注：*与治疗12周时BCR/ABLIS≤10%相比，P<0.05

2.4 治疗后12周BCR/ABL拷贝数下降率和BCR/ABLIS对治疗后12个月时分子学缓解效果的影响 全部患者治疗12周时BCR/ABLIS≤10%和BCR/ABL拷贝数下降率≥90%患者共38例，其中，达分子学CR 20例，达分子学MR 18例，分子学缓解率为100.00%(38/38)；BCR/ABLIS≤10%和BCR/ABL 拷贝数下降率<90%患者共20例，其中，达分子学MR 10例，分子学缓解率为50.00%(10/20)；BCR/ABLIS>10%和BCR/ABL拷贝数下降率<90%患者共12例，治疗12个月时均未达分子学缓解，分子学缓解率为0(0/12)；无同时出现BCR/ABLIS>10%和BCR/ABL 拷贝数下降率≥90%的情况。治疗12周时BCR/ABLIS和BCR/ABL拷贝数下降率不同患者远期分子学缓解率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 治疗后12周BCR/ABL拷贝数下降率和BCR/ABLIS对治疗后12个月时分子学缓解效果的影响(例)

注：*与治疗12周时BCR/ABLIS≤10%相比，P<0.05

2.5 不良反应发生情况 全部患者中，血液学不良反应包括粒细胞计数、红细胞计数及血小板计数水平下降，均为Ⅰ或Ⅱ级；非血液学不良反应类型包括发热、水肿、关节痛、皮肤过敏、消化道反应及肝功能异常，其中仅2例发生Ⅲ级关节痛，给予非甾体抗炎类药物4周后症状缓解，其余均为Ⅰ或Ⅱ级。

3 讨论

近年来除第1代TKI伊马替尼，尼洛替尼、达沙替尼等2代TKI被广泛应用于CML临床治疗[6]，国外临床研究证实，第2代TKI较第1代TKI可更有效抑制BCR/ABL，具有缓解快、病情进展控制效果佳等优势，但在总生存时间方面并未见明显优势[7-8]，同时，考虑到第2代TKI治疗费用更为高昂，故国内临床治疗仍以第1代TKI治疗为主，在无法耐受或耐药情况下更换为第2代TKI[9]。

德国一项纳入超过1 000例CML患者研究显示，治疗3个月时，BCR-ABL/ABL>10%亚组随访5年总生存率约为85%，而BCR-ABL/ABL>1%但≤10%亚组随访5年总生存率接近95%，BCR-ABL/ABL≤1%亚组这一比例则为97%[10]。部分学者报道认为，治疗3个月时分子学缓解效果较治疗6个月和12个月时细胞遗传学缓解效果预后预测价值更佳[11]。另有文献证实，治疗3个月时BCR/ABLIS≤10%人群可达到更高的细胞遗传学和分子学缓解效果，且可能与总生存时间和无进展生存率密切相关[12-13]。以上数据均证明第1代TKI治疗后早期分子学缓解的重要性。

但对于上述结论亦有观点认为，采用BCR/ABLIS预测CML患者疗效存在明显异质性，而BCR/ABL拷贝数下降率可能是另一重要预后预测因素[14]。基于这一观点，本次研究通过对CML-CP患者治疗3个月时BCR/ABLIS和BCR/ABL拷贝数下降率进行联合观察，分析两者对于远期分子学缓解效果影响，其中治疗12周时BCR/ABLIS≤10%者远期分子学缓解率显著高于BCR/ABLIS>10%者，进一步证实治疗3个月时BCR/ABLIS水平在患者远期疗效预测方面的价值，与以往学者报道结果相符[15]。但在研究中仍有部分BCR/ABLIS≤10%人群治疗12个月时未达分子学MR，提示单纯采用BCR/ABLIS预测治疗12个月时分子学缓解效果的准确性仍有待提高。本研究结果中，治疗12周时BCR/ABL拷贝数下降率≥90%患者远期分子学缓解率显著高于下降率<90%者；同时治疗3个月时BCR/ABLIS≤10%和BCR/ABL拷贝数下降率≥90%人群治疗12个月时达分子学缓解；BCR/ABLIS≤10%但BCR/ABL拷贝数下降率<90%人群中50%未达分子学缓解；而BCR/ABLIS>10%且BCR/ABL拷贝数下降率<90%人群治疗12 个月时均未达分子学MR，笔者认为治疗3个月时CML-CP患者如仅BCR/ABLIS≤10%，而BCR/ABL拷贝数下降率不足90%，仍可能出现远期预后不佳问题。此外，本次研究全部患者中血液学和非血液学不良反应基本为Ⅰ、Ⅱ级；仅2例发生Ⅲ级关节痛，给予非甾体抗炎类药物4周后症状缓解，其余均为Ⅰ、Ⅱ级，提示药物安全性良好，亦与既往研究结论相符[16]。

综上所述，治疗早期BCR/ABLIS和BCR/ABL拷贝数下降率均可用于CML-CP患者远期分子学缓解效果预测，且两者联用可能预测价值更高；其中BCR/ABLIS>10%和BCR/ABL拷贝数下降率<90%者早期更换下一代TKI有助于改善临床预后。但需要注意本次研究纳入样本量较少，且为单中心回顾性研究，所得结论仍有待更深入研究确证。