脑小血管病患者脑白质疏松与载脂蛋白E基因多态性和中医体质的研究*

肖俊锋

脑小血管病区别于颅内外中大型血管源性疾病，早期发病多不典型，往往是血管性痴呆、脑卒中的重要诱因[1]。临床诊断多依赖影像学表现，但是早期往往缺乏客观征象，是临床误诊或漏诊的主要原因[2]。脑白质疏松在脑小血管病中普遍存在，与疾病的发生和发展密切相关，可作为磁共振确诊脑小血管病的主要依据[3-4]。脑小血管病发生机制与血脂代谢异常有紧密联系[5]。以血脂代谢紊乱为核心可导致血管结构和功能异常、内皮细胞损伤、局部血流动力学障碍，进而增强炎症和应激反应[6]。载脂蛋白E（ApoE）是广泛参与血脂代谢的重要基因，人体ApoE 基因多态性分布导致血脂代谢能力不同，进而可能与脑小血管病、脑卒中、脑瘫、阿尔茨海默病等疾病的发生有着密切关系[7-8]。中医体质的差异在疾病的发生、发展及转归中可能发挥重要作用，作为内在因素贯穿疾病的整个过程[9]。本文主要探讨脑小血管病患者脑白质疏松的发生、严重程度与血清APOE 基因多态性分布、中医体质的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020 年1-6 月入江西中医药大学附属医院脑病科经颅脑MRI 检查确诊脑小血管病脑白质疏松患者共50 例，作为观察组；选择同期体检无颅脑疾病无脑白质疏松50 例，作为对照组。观察组纳入标准：（1）年龄50～70 岁；（2）颅脑MRI 和MRA 检查符合脑白质疏松的诊断标准。排除标准：（1）中枢神经系统脱髓鞘疾病、感染性疾病、直径＞2 cm 的侧脑室旁梗死灶、大面积脑梗死、颅内血肿、脑部肿瘤、颅脑内动脉、颈动脉狭窄、脑积水；（2）认知功能障碍；（3）严重精神性疾病，如焦虑、抑郁；（4）肝肾功能障碍、自身免疫性疾病。对照组纳入标准：（1）年龄49～70 岁；（2）无神经系统、精神疾病以及无脑白质疏松相关临床症状的健康体检者。排除标准：（1）听力严重下降影响沟通交流；（2）不能接受MRI 检查。研究对象均签署知情同意书，该研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 ApoE 基因多态性 晨起抽取外周肘静脉血约4 mL，采取PCR-RFLP 法进行检测，试剂盒和检测仪器为美国Sigma 公司生产，按照说明书步骤进行。基因分型包括6 种，分别为E2/E2、E3/E3、E4/E4、E2/E3、E2/E4、E3/E4，其中E2/E2、E2/E3 对LDL代谢能力强，为高代谢型；E3/E3、E2/E4 对LDL 代谢能力正常，为正常型；E3/E4，E4/E4 对LDL 代谢能力弱，为低代谢型。

1.2.2 中医体质类型 中医体质类型参照2009 年中华中医药学会颁布《中医体质分类与判定》进行分类[10]，将体质分为气虚质或气郁质、阳虚质、阴虚质、痰湿质或湿热质、瘀血质共5 种类型。采用标准中医体质量表进行问卷调查。其中气虚质或气郁质辨证要点为元气不足，以疲乏、气短、自汗为主要特征；阳虚质辨证要点为畏寒肢冷、面色苔白、大便溏薄、小便清长、脉沉微无力；阴虚质辨证要点为内热和干燥；痰湿质或湿热质辨证要点为体形肥胖、腹部肥满而松软、易出汗；瘀血质辨证要点为体型偏瘦、面色晦暗、易出现瘀斑、疼痛。

1.2.3 Fazekas 评分 采用美国GE 公司750 型3.0T磁共振扫描仪及配套头部线圈，固定患者体位，指导患者按指令完成呼吸，获得T2WI-FLAIR 图像，确诊为脑白质疏松。Fazekas 评分基于T2WI-FLAIR图像，其中深部白质高信号评分为0 分表示无病灶，1 分表示点状病灶，2 分表示病灶开始融合，3 分表示病灶大片融合。侧脑室旁高信号评分为0 分表示无病灶，1 分表示病灶呈帽状或铅笔样薄层，2 分表示呈光滑的晕圈病灶，3 分表示不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质。对侧脑室旁和深部白质Fazekas 评分相加获得最终评分，总分0～6 分，其中0～1 分为轻度，2～3 分为中度，4～6 分为重度[11]。

1.3 观察指标 比较两组血清ApoE 基因多态性分布以及中医体质分型情况；对观察组患者进行Fazekas 评分，分为轻度、中度和重度，比较不同严重程度患者的血清APOE 基因多态性分布以及中医体质分型情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，比较采用t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、年龄等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组血清ApoE 基因多态性分布比较 观察组以低代谢型和正常型为主，而对照组以正常型和高代谢型为主，差异有统计学意义（χ2=12.889，P=0.002），见表2。

2.3 两组中医体质类型分布比较 观察组以痰湿质或湿热质、瘀血质为主，而对照组以气虚质或气郁质、阳虚质、阴虚质为主，差异有统计学意义（χ2=29.849，P=0.000），见表3。

表2 两组血清ApoE基因多态性分布比较 例（%）

表3 两组中医体质类型分布比较 例（%）

2.4 观察组脑白质疏松不同严重程度患者的血清ApoE 基因多态性分布比较 观察组患者根据Fazekas评分分为轻度18 例，中度25 例，重度7 例。轻、中、重度患者的血清ApoE 基因多态性分布比较，差异无统计学意义（χ2=0.920，P=0.922），见表4。

2.5 观察组脑白质疏松不同严重程度患者的中医体质分型分布比较 轻、中、重度患者的中医体质分型分布比较，差异无统计学意义（χ2=5.640，P=0.228），见表5。

表4 观察组脑白质疏松不同严重程度患者的血清ApoE基因多态性分布比较 例（%）

表5 观察组脑白质疏松不同严重程度患者的中医体质分型分布比较 例（%）

3 讨论

脑小血管病影像学以脑白质疏松和脑微出血为主要表现，其中脑白质疏松在社区老年人群中的患病率为50%～98%，在卒中患者中为67%～98%，在阿尔茨海默病中亦高达28.9%～100%，在无认知功能损害的健康老年人群中脑微出血的患病率为11%～25%[12]。2013 年国际血管改变神经影像标准报告小组发表了脑小血管病的影像学诊断标准，提出头颅磁共振成像上出现近期皮层下小梗死、血管源性腔隙、血管源性脑白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩是脑小血管病的重要特征[13]。

脑小血管病的临床表现多样，可能出现缺血性或出血性卒中、认知功能障碍、血管性帕金森综合征、抑郁情绪等症状，最终造成全面日常生活能力下降[14]。脑小血管病的发病机制可能涉及脑小血管结构损伤、脑实质损伤以及诱导的临床症状[15]。在众多促进脑小血管病发生的危险因素中，年龄和高血压最为明确，糖尿病、吸烟、高胆固醇血症、卒中、短暂性脑缺血发作史等亦是危险因素[16]。

本研究提示脑小血管病脑白质疏松患者的ApoE 基因表现多态性中的低代谢型明显增多。根据Fazekas 评分进行脑白质疏松的严重程度分级，发现不同严重程度患者的血清ApoE 基因多态性分布差异不明显，考虑可能与样本量较小有关。ApoE基因位于人19 号染色体长臂（19q13.2）上，含有4 个外显子和3 个内含子，结构基因位点具有明显的遗传多态性。基因缺失或者变异可引起机体对血脂代谢异常或者组织器官的功能障碍，从而导致一系列的疾病和并发症。ApoE 是血浆脂蛋白的重要组成成分，在脂质代谢中发挥重要作用。在中枢神经系统发育过程和损伤修复中，作为脂质载体的ApoE 参与脂质代谢，调控胆固醇的动员和再分配，参与神经细胞膜修复、再生等过程[17]。

根据脑小血管病的临床表现，中医可归属“健忘、失眠、眩晕、郁病、颤病、不寐、痴呆”等范畴。陈玖等[18]研究显示，老年糖尿病脑小血管病多发生于糖尿病发病日久患者，属于疾病发展较后期阶段，证型虚实夹杂、气阴两虚合并血瘀内滞是主要证型。钟经馨等[19]研究发现，脑小血管病的中医体质以痰湿质和瘀血质为主。吴滢等[20]初步探讨了中医体质对脑微出血的影响，结果显示痰湿质、血瘀质是脑微出血的危险因素。

综上所述，脑小血管病脑白质疏松患者的血清ApoE 基因多态性以低代谢型和正常型为主，中医体质分型以痰湿质或湿热质、瘀血质为主；脑白质疏松不同严重程度的血清ApoE 基因多态性、中医体质分型分布差异不明显，可能与本研究样本量较小有关，故有待进一步扩大样本量进行研究。