热疗联合培美曲塞及顺铂对中晚期肺腺癌患者CYFRA21-1、CA199、TPS的影响

邓建林 钟久鸿

在所有恶性疾病中，肺癌发病率位居第一，死亡率位居第一[1]。资料显示，肺癌多发病隐匿，早期难以发现，一旦确诊多已发展至中晚期，已基本丧失手术良机，为延长患者生命，此期患者多给予放化疗，但化疗常易导致肿瘤耐药，导致肿瘤复发、转移[2]。热疗是把物理能量传递并沉淀至肿瘤细胞，通过热效应促进肿瘤细胞凋亡的治疗方法[3]。资料显示，热疗与化疗相结合可发挥互补作用，提高疗效，促进患者转归[4]。我院于2014年7月～2018年6月将热疗联合培美曲塞及顺铂应用于中晚期肺腺癌(LA)的临床治疗，其效果满意，报告如下。

资料与方法

一、一般资料

纳入2014年7月～2018年6月于我院治疗的中晚期LA患者128例，男70例(54.69%)，女58例(45.31%)；年龄：49～73岁，平均(62.77±6.73)岁；BMI：21.48 kg/m2～31.94 kg/m2，平均(26.36±2.71)kg/m2；病程4～11个月，平均(7.68±0.83)个月；分化水平：低分化47例(36.72%)，中分化56例(43.75%)，高分化25例(19.53%)；临床分期：Ⅱ期39例(30.47%)，Ⅲ期58例(45.31%)，IV期31例(24.22%)；病灶部位：左上肺23例(17.97%)，左下肺41例(32.03%)，右上肺27例(21.09%)，右中肺21例(16.41%)，右下肺16例(12.50%)纳入标准：经细胞学或组织病理诊断为LA，且无法行放射及手术治疗患者；预期生存>90d患者；Karnogsky评分>70分患者；知情同意患者；病灶可测量患者。排除标准：未行其他治疗患者；热疗、化疗不耐受患者；体内有起搏器、金属支架患者；肝肾功能异常患者；其他恶性肿瘤患者；免疫系统疾病患者；其他重症疾病患者。按照随机数字表法将128例中晚期LA患者分别纳入实验组(n=64)与对照组(n=64)，两组一般资料无差异(P>0.05)(见表1)。

表1 两组一般资料比较

二、方法

1 对照组

对照组给予顺铂联合培美曲塞化疗。顺铂60mg/m2，静滴，分d1～d3给药；500mg/m2培美曲塞+100mL生理盐水，静滴，静滴时间>30min，d1。21d/1周期，化疗2个周期。化疗前给予VB12、叶酸、苯海拉明、地塞米松等预防过敏、缓解血液毒性等处理。

2 实验组

实验组给予热疗联合化疗。热疗使用全身热疗机，温度控制40～42℃，60min/次，2次/周，热疗间隔时间>2d。化疗同对照组，21d/1周期，化疗2个周期。

三、观察指标

观察两组治疗前后血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)等炎性因子水平；血清免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平；血清细胞角蛋白-19片断抗原(CYFRA21-1)、糖类抗原199(CA199)、组织多肽特异性抗原(TPS)水平；毒副反应。以ELISA法检测TNF-α、CRP、IL-6；以酶联免疫吸附法检测免疫球蛋白；以电化学发光法检测CYFRA21-1、CA199、TPS。上述检测均依据试剂盒标准操作。毒副作用评判依据NCIC CTG毒性反应标准[5]。

四、疗效评价标准

参考mRECIST实体瘤疗效评价标准[6]制定本标准。完全缓解(CR):病灶完全消失，且维持4周及以上时间；部分缓解(PR)：病灶缩小≥1/2，且维持4周及以上时间；稳定(SD)：病灶缩小<1/2，或增加≤1/4；进展(PD)：病灶未见减少或增加。客观有效(ORR)：CR+PR；疾病控制(DCR)：CR+PR+SD。

五、统计学方法

结 果

一、两组炎性因子比较

治疗前，两组TNF-α、CRP、IL-6均无差异(P>0.05)；治疗后，两组TNF-α、CRP、IL-6均降低，实验组TNF-α、CRP、IL-6均低于对照组(P<0.05)(见表2)。

表2 两组炎性因子比较

注：与治疗前比较，aP<0.05

二、两组免疫球蛋白水平比较

治疗前，两组IgA、IgG、IgM无差异(P>0.05)；治疗后，两组IgA、IgG、IgM均升高，实验组IgA、IgG、IgM均高于对照组(P<0.05)(见表3)。

表3 两组免疫球蛋白水平比较

注：与治疗前比较，aP<0.05

三、两组CYFRA21-1、CA199、TPS比较

治疗前，两组CYFRA21-1、CA199、TPS无差异(P>0.05)；治疗后，两组CYFRA21-1、CA199、TPS均降低，实验组CYFRA21-1、CA199、TPS均低于对照组(P<0.05)(见表4)。

表4 两组CYFRA21-1、CA199、TPS比较

注：与治疗前比较，aP<0.05

四、两组临床疗效比较

实验组ORR率(60.94%)、DCR率(89.06%)均大于对照组ORR率(32.81%)、DCR率(75.00%)(P<0.05)(见表5)。

五、两组毒副反应比较

两组肝功能损害、消化道反应、骨髓抑制等毒副反应发生率无差异(P>0.05)(见表6)。

表5 两组临床疗效比较[n(%)]

表6 两组毒副反应比较[n(%)]

讨 论

热疗联合化疗是临床治疗中晚期LA的重要方法，既往研究多关注患者预后，较少关注对血清学因子的影响。本研究立足于实际，创新性提出了热疗联合化疗对CYFRA21-1、CA199、TPS等血清学因子的影响，为临床治疗中晚期LA提供了参考。

培美曲塞为抗叶酸制剂，可降低多种叶酸相关酶活性抑制叶酸合成，抑制肿瘤细胞叶酸依赖性代谢路径，使细胞周期停滞于S期，干预肿瘤细胞DNA正常合成，阻断细胞复制进程，抑制其增殖[7]。顺铂可直接作用于肿瘤细胞DNA，并和DNA内的碱基形成链间与链内的链接，通过阻断肿瘤细胞DNA的复制与转录导致其凋亡[8]。高浓度顺铂可抑制肿瘤细胞正常合成RNA及蛋白质[9]。研究证明，培美曲塞与顺铂具有增效作用，二者联用具有更好的抗肿瘤效果[10]。与正常组织相比较，肿瘤病灶结构紊乱、血管畸形，血管血流多呈异常表现，致使病灶散热效果较差，若温度升高至40～43℃，即可导致肿瘤细胞凋亡[11]。研究证明，热疗可降低肿瘤细胞膜稳定性，抑制MRP、P-gp等耐药蛋白活性，改变细胞骨架，增加细胞膜通透性，促进肿瘤细胞吸收化疗药物，提高肿瘤细胞内化疗药物水平，从而有效杀灭肿瘤细胞[12]；热疗可提高肿瘤细胞凋亡通道活性，抑制肿瘤细胞正常合成DNA、蛋白质，诱导肿瘤细胞凋亡；热疗可抑制肿瘤细胞酶的活性，影响其正常代谢，促使其凋亡[13]；热疗还可提高药物分子活性，逆转肿瘤耐药性，与化疗具有良好的互补作用[14]。此外，热疗无毒副作用，不会产生化疗药物引发的毒副作用，应用于中晚期LA患者具有较高的安全性[15]。在本研究中，治疗后，实验组炎性因子水平低于对照组，免疫蛋白水平、ORR率、DCR率(89.06%)均大于对照组，两组各毒副反应发生率无差异，提示热疗联合培美曲塞及顺铂治疗中晚期LA可有效促进肿瘤细胞凋亡，清除炎性因子，改善机体免疫，较培美曲塞联合顺铂更具优势。

CYFRA21-1为源于上皮细胞的肿瘤标记物，在肺癌诊断中具有较高的敏感性、特异性[16]。通常，细胞角蛋白19(CYK-19)广泛存在于上皮组织中，细胞癌变后，蛋白酶活性增强，细胞降解速度加快，大量CYK-19可溶性片段被释放进入血液，并特异性结合BM19.21、KS19.1两种单克隆抗体生成CYFRA21-1[17]。研究证明，CYFRA21-1与肺癌关系密切，其水平随病理分期递增而逐渐升高[18]。作为糖类抗原，CA199存在于恶性肿瘤细胞表面及胚胎胃肠黏膜上皮，临床多用于胰腺癌、直肠癌等消化系肿瘤的诊断。研究证明，CA199具有广谱性，可用于肺癌多种恶性肿瘤的诊断[19]。资料显示，血清CA199升高与多种肿瘤临床分期、复发及转移正相关[20]。TPS为癌胎性蛋白，可被多种细胞角蛋白识别，多合成于细胞S期、G2期，细胞分裂后可迅速进入血液[21]。研究证明，TPS高表达于肿瘤细胞分裂活跃期，与其DNA合成关系密切[22]。在肺癌患者中，TPS特异性可高达95%，可高表达于肺癌任一分期，其水平可准确反映肺癌细胞的增殖及活性，在肺癌的诊断、分期及预后评价中具有独特价值[23]。在本研究中，治疗后两组患者血清CYFRA21-1、CA199、TPS显著降低，且实验组低于对照组，说明热疗联合培美曲塞及顺铂可有效杀灭LA细胞，清除CYFRA21-1、CA199、TPS。

小结

总之，热疗联合培美曲塞及顺铂可有效杀灭中晚期LA患者肿瘤细胞，降低血清肿瘤因子及炎性因子水平，改善机体免疫，且较为安全，有助于患者转归。