缺血性脑卒中后神经功能重塑机制及神经功能缺损治疗方法的研究进展

高翔宇，罗鹏，岳康异，曹源，蒋晓帆

空军军医大学第一附属医院西京医院，西安710032

缺血性脑卒中是临床上致死率和致残率最高的疾病之一，该疾病的防治极为重要[1]。临床上常使用静脉注射组织型纤溶酶原激活剂和取栓术等治疗方案，其预后一般，神经功能恢复差。近年来，研究人员通过脑缺血后病理机制的研究，发现中枢神经系统具有可塑性和潜在的可再生能力，大脑可以通过血管再生、神经元再生、突触再生等神经功能重塑机制实现大脑神经功能的恢复。目前，研究人员试图以这些机制为突破口，寻找治疗神经功能缺损的新靶点。现将缺血性脑卒中后神经功能重塑的机制及缺血性脑卒中后神经功能缺损的治疗方法综述如下。

1 缺血性脑卒中后神经功能重塑的机制

传统观点[2]认为，神经元不可再生是导致神经功能恢复困难的主要原因，但随着研究的深入展开，研究人员发现神经元具有可塑性和损伤后的修复能力，可重塑缺血性脑卒中后的神经功能。研究[3]发现，大脑可通过神经保护、血管再生、神经元再生、突触再生、轴突出芽、细胞调节等机制增强受损组织的自然防御，恢复损伤区域神经系统血流供应，从而促进损伤后的神经功能重塑，为缺血性脑卒中的治疗提供了新思路，将成为治疗缺血性脑卒中后神经功能缺损的新靶点。

1.1 神经保护 神经元在损伤后会出现从结构到功能的重塑，进而通过多种代偿机制促进神经传导通路再通，实现神经保护作用。大脑在受到损伤时，可以通过神经保护作用，增强受损组织的自然防御，尽可能减少神经元的损伤，促进存活的神经元实现神经功能重塑。因此，研究神经保护作用对促进缺血性脑卒中后神经功能重塑具有重要意义。缺血性脑卒中发生后会造成区域性脑组织损伤，而受损脑组织面积大小和脑组织受损程度影响着疾病的预后。因此，减轻缺血及其周围区域对脑组织的损伤是神经保护的主要方向。突触后致密蛋白-95(PSD-95)是一种重要的突触后支架蛋白，该蛋白能够在N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)和产生炎症级联反应的信号通路之间发挥调节功能。研究[4]表明，使用PSD-95抑制剂能够减少灵长类动物缺血性脑卒中的面积。另有一项双盲随机对照试验[5]显示，颅内动脉瘤介入术后的患者，在使用PSD-95抑制剂后可以明显改善预后。细胞内Ca2+超载是缺血性脑卒中后神经元损伤的重要原因之一。因此，调节细胞内Ca2+水平可能是一条重要的神经保护途径。研究[6]发现，酸敏感离子通道(ASIC1a)可以抑制Ca2+细胞内流，从而发挥保护神经元的功能。此外，前列腺素E2受体1亚型可以抑制Na+/Ca2+离子交换，增加Ca2+在神经元内的含量；并且环氧化酶2衍生所积累的前列腺素E2与缺血性脑卒中后血脑屏障的破坏相关[7]。因此，抑制前列腺素E2受体1亚型可以起到神经元保护作用。

1.2 血管再生 近年来，人们逐渐认识到大脑脉管系统在大脑的发育、稳态调节、病理改变等过程中的重要作用。缺血性脑卒中发生后，脑血流量的减少可以引发一系列的生理改变并诱发血管再生。研究[8]表明，缺血性脑卒中发生后，早期脑血容量增加是由侧支循环血流量增加所致，而后期脑血容量增加是由血管再生所致。在缺血性脑卒中的慢性恢复期，新生血管在大脑的神经功能重塑过程中发挥重要作用。缺血性脑卒中发生后缺血半暗带可发生明显的血管再生和组织重构，其中新生血管数量与患者的生存期呈正相关，提示血管再生是缺血性脑卒中后神经功能重塑的重要机制[3,9]。

1.3 神经元再生 传统观念认为，神经元不可再生，然而神经干细胞(NSCs)的发现打破了这一传统观念。成年人的神经干细胞能够增殖和分化，从而替代一些破坏或受损的神经细胞，它们可以分化成神经元、室管膜细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞，并影响整个神经系统，是缺血性脑卒中后神经功能重塑的重要机制。近期有研究[10]结果表明，成人大脑中的神经干细胞在疾病过程中能够被基质细胞衍生因子1-α激活，激活后的神经干细胞可迁移至受损区域并替代死亡的神经细胞。此外，研究人员还发现，许多生长因子可以保护NSCs并促进神经元再生，例如脑源性神经营养因子、成纤维细胞营养因子以及血管内皮生长因子等[11,12]。

1.4 突触再生 缺血性脑卒中可以诱发突触再生并与梗死灶周围的大脑运动皮层、大脑感觉皮层形成新的突触联系。研究[13]表明，突触再生是大脑修复的重要环节，可在缺血性脑卒中后及时重塑受损的神经功能。因此，进一步研究突触再生机制对促进缺血性脑卒中后神经功能重塑具有重要意义。神经微丝蛋白(NFs)是特异性表达于中枢神经系统神经元、外周神经系统神经元及其邻近轴突中的细胞骨架结构单元。磷酸化的NFs决定轴突直径并促进长距离轴突生长，从而影响沿轴突进行的电传导。还有研究[14]发现，磷酸化的糖原合酶激酶-3可以提高磷酸化NFs的水平，从而促进缺血性脑卒中后患者的突触再生，具有潜在的治疗效果。

1.5 轴突出芽 研究[15]显示，缺血性脑卒中可激活邻近梗死区域以及连接到梗死皮质区域的轴突发生出芽，在缺血性脑卒中后三周内，即可通过皮质回路的解剖映射观察到这一现象，而在几个月后，上述现象将变得更加明显。这种缺血性脑卒中后的轴突出芽对大脑神经功能重塑具有重要意义。轴突出芽有三种不同的机制：反应性轴突出芽、修复性轴突出芽和无界轴突出芽[16]。反应性轴突出芽是一种神经细胞对神经受损的自动修复反应，通常发生在梗死区域；修复性轴突出芽发生在距离梗死灶较远的区域，并且功能性地连接受损区域；无界轴突出芽由大脑皮质层发出，可延伸至不同的功能区域。近期有研究[13]表明，转化生长因子β(TGFβ)家族中的生长分化因子10(GDF10)可以激活轴突出芽，促进神经传导通路再通，实现神经功能重塑，有望成为治疗缺血性脑卒中后神经功能缺损的新靶点。

1.6 细胞调节 小胶质细胞和巨噬细胞是中枢神经功能重塑中重要的调节分子[17]。这些细胞在缺血性脑卒中后被迅速动员，并持续不断募集到损伤区域。但是，这些调节细胞在神经功能重塑过程中具有双向作用[18]。小胶质细胞和巨噬细胞具有M1和M2两种表型。研究[19]显示，表达M1基因的小胶质细胞和巨噬细胞释放破坏性的促炎症介质，抑制神经元、轴突再生；相反，表达M2基因的小胶质细胞和巨噬细胞能够清除细胞碎片，消除局部炎症，并释放大量营养因子从而促进神经元、轴突再生，实现神经功能重塑。因此，移植离体培养的表达M2基因的细胞、促进M1向M2转变可以促进神经功能重塑，有望成为基于细胞调节的治疗缺血性脑卒中后神经功能缺损的新策略。

2 缺血性脑卒中后神经功能缺损的治疗方法

神经功能缺损是缺血性脑卒中患者最常见的并发症。评估缺血性脑卒中患者预后的最终标准是伤后患者神经功能的恢复程度。因此，在尽可能减少神经细胞损伤的前提下，如何能够更加有效的促进神经细胞恢复原有的神经功能，减少缺血性脑卒中后的致残率、致死率，是目前缺血性脑卒中研究亟待解决的问题。目前，学者们一致认为神经保护药物、干细胞疗法、神经调节、运动康复等治疗方法可以有效地治疗缺血性脑卒中后神经功能缺损。

2.1 神经保护药物 5-(3,5-二氯-2-羟基苄基氨基)-2-羟基苯甲酸(ZL006)是一类新型神经保护药物，可特异地阻断神经元型一氧化氮合酶(nNOS)与PSD-95的相互作用[20]。nNOS的激活依赖于NMDARs介导的Ca2+内流和其与PSD-95的结合。缺血性脑卒中发生后，NMDARs过度激活介导Ca2+内流，并促进nNOS与PSD-95的相互作用，导致一氧化氮过量产生和神经元损伤。ZL006可以阻断缺血后神经元中nNOS与PSD-95的相互作用，从而减少神经元损伤。另有研究[21]表明，新型小分子药物SCR-4026可以阻断缺血后神经元中nNOS与PSD-95的相互作用，对于治疗缺血性脑卒中后神经功能缺损具有巨大潜力。此外，肽类制剂NA-1和R18也是两类新型神经保护药物。虽然这些神经保护药物在动物试验中表现出良好的疗效，但其全面推广还有待进一步临床研究。

2.2 干细胞疗法 干细胞是一种未分化细胞，它可以分化成多种细胞并具有自我更新能力。缺血性脑卒中后，脑组织并没有出现抑制大脑恢复的持久神经退行性改变，因此干细胞疗法适合缺血性脑卒中患者[22,23]。干细胞疗法具有两种方式：内源性干细胞疗法和外源性干细胞疗法。研究人员通过观察发现，内源性神经母细胞(NPC)在神经受损后会发生迁移模式的改变，从而分化成神经元，这表明了内源性干细胞疗法具有潜在的治疗效应[24]。此外，脑缺血还可刺激NPC增殖。近年来，研究[25～27]人员发现胶质细胞产生的神经营养因子、粒细胞集落刺激因子、脑源性神经营养因子等可刺激NPC增殖，是重要的激活内源性干细胞机制。外源性干细胞可来自永生化细胞、NPC、NSC以及骨髓和间质细胞来源的祖细胞。永生化细胞主要来源于肿瘤细胞或基因修饰细胞。NPC主要来源于胚胎或胎儿组织，可分化成星形胶质细胞、神经元以及少突胶质细胞。大量试验[28～30]已证明，外源性干细胞疗法能够有效治疗脑卒中后神经功能缺损。

2.3 神经调节 神经调节是对缺血性脑卒中后神经网络兴奋/抑制平衡的调节。研究表明，受抑制性神经受体调节的紧张性抑制可改善神经功能恢复。改善神经调节技术和深入了解缺血性脑卒中后兴奋/抑制平衡的调控机理，对于设计神经功能缺损的治疗方案至关重要[31]。迄今为止，多种神经调节技术已应用于缺血性脑卒中后神经缺损的治疗。神经调节技术可分为侵入性和非侵入性，均在临床应用中展现出潜在的治疗效应。侵入性刺激技术的特点在于可以在精确位点上提供可持续刺激，例如植入硬膜外电极。已有研究[32]证明，侵入性刺激技术可以促进上肢功能恢复，提高康复率。非侵入性刺激技术包括经颅磁刺激(TMS)和经颅直流电刺激(tDCS)。高频TMS增加皮质兴奋性，低频TMS降低皮质兴奋性。这些特征已被用于增加受损肢体的功能改善[33]。

2.4 运动康复疗法 已有研究[34]表明，对缺血性脑卒中患者的瘫痪上肢进行恢复性运动训练可以增强运动相关的神经元功能重塑，并且恢复性运动训练可以增加突触密度、促进突触成熟。此外还有研究[35]表明，康复训练的效果随患者年龄、训练强度、训练时机的变化而变化。在动物试验[36]中，中枢神经系统损伤后的第一周内开始康复训练，其效果优于晚期开始康复训练的效果。约束诱导运动疗法(CIMT)是一种临床康复疗法，通过限制患者在运动康复期间非瘫痪肢体的运动时间，从而达到预防瘫痪肢体功能恶化的目的。临床试验[37]有力地支持了CIMT对缺血性脑卒中患者运动功能的改善。

综上所述，神经保护、血管再生、神经元再生、突触再生、轴突出芽、细胞调节是缺血性脑卒中后神经功能重塑的重要机制，神经保护药物、干细胞疗法、神经调节、运动康复疗法可以有效地治疗缺血性脑卒中后神经功能缺损。随着研究的不断深入，人们对缺血性脑卒中后神经功能重塑的认识也会更加全面。现如今全世界的患者和家庭都感受到了缺血性脑卒中所带来的沉重负担，虽然急性疗法(例如静脉注射组织型纤溶酶原激活剂)存在并具有良好的疗效，但是该疾病复杂的病理生理机制阻碍了患者后期的神经功能恢复。因此，神经功能重塑作为神经功能缺损治疗潜在的新靶点，对于缺血性脑卒中的研究具有重要意义。无论是神经功能重塑的具体机制，还是神经功能缺损临床治疗方案，仍需我们不断地探索和研究。