近10年药对配伍机制研究进展

马天翔 顾志荣 沈丹丹 许爱霞 葛斌

摘要：药对配伍可产生协同增效、降低烈性、制约减毒等相互作用，其机制研究是方剂配伍模型化研究的主要方式及有效途径。本文归纳了近10年基于有效成分、有效部位（群）、药理作用、药代动力学、代谢组学等药对配伍机制研究，以期为揭示药对配伍的科学内涵提供有益借鉴。

关键词：药对;有效成分;有效部位;药理作用;药代动力学;代谢组学

中图分类号：R284;R285    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）12-0132-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.12.030  开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Research Progress in Herb-pair Compatibility Mechanism in Recent Decade

MA Tianxiang¹， GU Zhirong²， SHEN Dandan¹， XU Aixia²， GE Bin²

1. College of Pharmacy， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China; 2. Gansu Provincial Peoples Hospital， Lanzhou 730000， China

Abstract： Herb-pair compatibility can produce synergistic effects， reduce bias， and restrict toxicity. The mechanism research on herb-pair compatibility is a model research method and main effective way of prescription compatibility. This article reviewed the study on herb-pair compatibility mechanism based on effective ingredients， effective part （groups）， pharmacological effects， pharmacokinetics， and metabolomics in recent decade， in order to provide a useful reference for revealing the scientific connotation of herb-pair compatibility.

Keywords： herb-pair; effective ingredients; effective parts; pharmacological effects; pharmacokinetics; metabolomics

疾病的發生、发展过程十分复杂，单一药物治疗往往难以满足临床实际需求，这促使研究人员开始关注协同效应药品，以达到更好的治疗效果及更小的毒副作用，而这种药物协同的应用形式已在中药复方中使用了数千年，并积累了丰富的临床经验^[1]，其独特的治疗理念与模式得到广泛的使用和认同，治疗效果也得到了现代体内、体外研究和临床试验的证实^[2-3]。目前，直接研究药味组成复杂的方剂存在物质基础、相互作用及作用靶点等诸多问题尚难解决。药对是中医处方中的两药固定配伍，具备了方剂的基本功能主治。从药对入手研究方剂配伍机制，建立方剂配伍的简化模型，是目前相关研究的有效途径^[4]。近10年来，药对配伍机制的研究思路与方法向深入和全面开展，大量研究从有效成分、有效部位（群）、药理作用、药代动力学、代谢组学等多种角度试图揭示经典药对的配伍机制，本文对此作一综述。

1  基于有效成分或有效部位（群）的药对研究

药对配伍应用中会发生氧化、还原、水解、聚合、络合等多种化学反应，产生配位络合物、分子络合物和化学动力学产物等新物质，同时某些物质含量降低或消失，或可促进有效成分溶出增加。基于有效成分的药对研究其主要手段是采用色谱、光谱等现代分离分析技术，进行化学成分种类及含量的对比分析。

新化合物生成与转化是药对发挥药效的首要原因。采用薄层色谱法对黄连-吴茱萸单煎及合煎的不同溶剂萃取部分进行定性分析，可检测到新出现的绿色斑点，而两者单煎液色谱图相应位置上无此斑点，说明有新化合物生成^[5]。药对配伍促使有效成分溶出增加也是发挥药效的重要方面。常用补肾活血药对淫羊藿-川芎配伍后川芎嗪、阿魏酸、藁本内酯含量显著增加，说明通过配伍可促进化学成分的大量溶出^[6]。人参-白术药对合煎液HPLC与单煎液及合并液相比，人参皂苷Rg1、Re、Rf、Rd和白术内酯Ⅰ含量明显增加^[7]。赤芍-黄柏合煎液中芍药苷溶出增多，且随黄柏用量增加而增多，合煎后赤芍中单萜苷类化合物溶出量明显增加^[8]。

有效部位是指从中药中提取的含有一种主要有效成分或一组结构相近有效成分的提取分离部位，含量达到总提取物的50%以上，如人参总皂苷、苦参总生物碱等;而有效部位群指含有2类及以上有效部位的不同类型混合物。益智-乌药有抗糖尿病肾病的作用，比较其石油醚（60～90 ℃）、三氯甲烷、乙酸乙酯提取部位对糖尿病肾病的保护作用，发现石油醚部位是其抗糖尿病肾病的有效部位^[9]。采用溶剂萃取法和乙醇沉淀法将具有明确保肝作用的柴胡-黄芩药水提液分为4个有效部位A、B、C、D，分析显示C、D是保肝作用的主要有效部位，主要成分包括黄酮、皂苷、甾醇等多种小分子物质^[10]。知母-黄柏能明显改善2型糖尿病（T2DM）大鼠认知功能障碍，其有效部位群包括总生物碱（主要为盐酸小檗碱、黄柏碱）及总皂苷（主要为知母皂苷BⅡ、芒果苷）^[11]。

基于代谢组学的药对研究优势在于，通过化学信息学与生物信息学分析，阐明药对作用的内源性代谢物变化，揭示潜在生物标志物及代谢途径，明确药对有效成分的作用机制及药效作用的关联性，完整揭示药对通过多途径作用于人体多靶点，从而发挥整合调节作用的优越性及作用机理。

5  小结

在煎煮过程中，药对可能产生新的化学成分，也可能使某些成分含量升高或降低，由此产生作用相加、协同增效、降低烈性等药物相互作用，被认为是方剂发挥功效主治的基础作用单元。目前，方剂研究存在体系成分复杂、作用机制网络不明等问题。因此，从药对入手开展中药方剂配伍的研究，可作为揭示方剂配伍规律的简单模型，是目前普遍采用的探讨复杂方剂配伍规律的有效途径，可能成为打开中药复方研究的“钥匙”。

当前，随着UPLC-MSⁿ、GC-MS、GC-IR、LC-MS、NMR等技术联用及高通量筛选技术的兴起，药对配伍机制研究正在从宏观的药理药效研究逐渐向化学反应机制、物质代谢、靶向研究等方向转化，而在物质基础层面揭示药对的配伍机制是当前研究的主要趋势。近年来，本研究组基于近红外光谱及化学计量学技术，从化学基团的角度揭示了当归-川芎、当归-熟地黄、当归-黄芪等常用药对的配伍机制，发现药对配伍主要表现为新出现某些化合物基团，同时某些化合物基团消失或吸收降低，并找出了相应化合物基团所对应的波数或波数范围，该技术能为药对配伍机制研究提供一定的技术示范^[31-32]。

中医药理论建立在整体、系统的哲学基础上，其治疗作用追求机体的整体调节与内在平衡，而组学技术从整体角度研究机体组织、细胞、蛋白、基因及其分子间相互作用，反映人体组织器官功能和代謝状态^[33]，两者均体现了系统思维。近10年药对配伍机制研究中，系统思维应用不多，仅代谢组学有所涉及，而其他组学技术如基因组学、蛋白组学、转录组学、脂类组学、免疫组学等较少涉及，应是今后药对研究中有待努力的技术方向。

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