血清碱性磷酸酶在心脑血管疾病中的临床应用研究进展

韩曼云 梁冰

[摘要] 血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）是一种血管钙化的标志物，与动脉粥样硬化、血管稳态及炎症反应等相关。近年有研究表明血清ALP对心脑血管疾病的发生风险有预测价值，且血清ALP与心脑血管疾病的不良预后呈正相关;血清中ALP的升高，发生心脑血管的死亡风险的可能性越大。

[关键词] 血清碱性磷酸酶;血管钙化;心脑血管疾病

[中图分类号] R4          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）10（c）-0196-03

[Abstract] Alkaline phosphatase （ALP） is a marker of vascular calcification， which is associated with atherosclerosis， vascular homeostasis and inflammatory response. In recent years， studies have shown that serum ALP has predictive value for the risk of cardiovascular and cerebrovascular diseases， and serum ALP is positively correlated with poor prognosis of cardiovascular and cerebrovascular diseases; the higher the serum ALP， the more likely the risk of cardiovascular and cerebrovascular death.

[Key words] Serum alkaline phosphatase; Vascular calcification; Cardiovascular and cerebrovascular diseases.

血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）是一种催化血管钙化抑制剂无机焦磷酸盐水解的酶[1]，它也是膜结合糖蛋白中的一种（金属酶），广泛表达于人体的各组织中，尤其在肝脏、骨骼和肾脏中活性最高。最近科学研究发现，ALP是血管钙化的一种调节剂，通过减少无机焦磷酸盐的水平对血管的钙化进行调节，无机焦磷酸盐能够对血管提供一定的保护，ALP将会破坏无机焦磷酸盐的结构和活性，进而促进了血管钙化过程，从而引起机体血管出现动脉粥样硬化[2]。其也能够对机体的炎症状况进行反映，ALP与血管性疾病关系已经受到很多研究学者的关注，根据现有的研究，ALP和心脑血管病、高血压病及周围血管疾病等具有重要的关系，因其类似于C反应蛋白（C-reativeprotein，CRP）的作用，已被报道为心血管疾病[3]的一种新的风险标志物（炎性物质），血清ALP水平升高与冠状动脉粥样硬化之间已被证实存在关联。

1  ALP

1.1  ALP相关概述

人体的很多器官都广泛存在ALP，其中浓度最高的器官是肝脏，肾、骨骼等组织中浓度较低。其中血清中的ALP主要來源于肝脏和骨骼。血清碱性磷酸酶（ALP）是一种膜结合的金属酶，可以催化焦磷酸盐的水解。焦磷酸盐被证明是血管完整性的一个保护因素，血清中ALP水平升高，通过焦磷酸途径的方式，促进血管钙化。作为血管钙化调节剂，ALP关系到动脉粥样硬化，动脉粥样硬化可能会引起心脑血管疾病，根据现有的研究，和普通患者相比，腔隙性脑梗死、中重度缺血性脑白质病变患者具有更高的ALP水平。有研究报道造血干细胞参与动脉粥样硬化的发病机制，促进血管生成[4]，也有研究证实血管成熟稳定是血管新生和血管生成的终末阶段。因此，ALP的较高水平可能表明了动脉粥样硬化的进展。

1.2  ALP对血管作用的机制

根据现有的研究[5-8]表明，ALP对血管壁的主要作用是参与血管钙化、炎症反应和维持血管稳态。ALP通过促进血管钙化抑制剂焦磷酸的水解，降低焦磷酸水平，加速血管钙化，而血管钙化会进一步导致动脉粥样斑块的不稳定、血管壁的僵硬性增加和钙超载;但血管内皮钙化是沿着血管纵向分布的，一般不会导致管腔的局限性狭窄。根据现有的研究表明血清高ALP水平与脑动脉硬化无相关性，从而说明早期ALP相关的内皮钙化与管腔的局限性狭窄的严重程度无明显相关性，但是以上研究是以血管狭窄为评价指标的。其次，在动脉粥样硬化的过程中，炎症反应发挥着重要的作用，如果血管中出现了炎症反应，血管内皮细胞将会受到一定的损伤，内皮功能将会出现紊乱，大量活化的炎症细胞聚集及炎症因子的激活，从而加速动脉粥样硬化。根据研究[7]，ALP与C反应蛋白存在相关性，表明血清ALP与炎症有关。ALP可能是通过炎症反应参与动脉粥样硬化过程。最后，由于造骨细胞可调节骨髓中造血干细胞的产生，骨性碱性磷酸酶由造骨细胞产生，而造血干细胞在动脉粥样硬化及维持血管稳态中起着重要作用，因而血清ALP水平升高可能与血管稳态失衡有关。根据相应的研究，Shimizu等[8]对272名日本老年男性的ALP水平、循环CD34阳性细胞（血管稳态中的一个标志）的关系进行了研究，根据其研究，CD34阳性细胞数、血清ALP水平具有正相关性，也就是说，在日本老年男性人群中，血清ALP、循环CD34阳性细胞具有正相关的关系，也就是说，血清ALP与血管稳态具有正相关性，血清ALP能够对血管稳态失衡进行评估，是一个重要的指标。

2  ALP与冠心病的关系

冠心病，全称为冠状动脉粥样硬化性心脏病，属于心血管性疾病，是指动脉粥样硬化病变导致冠状动脉管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的一系列临床症状的心脏病，2015年据WHO统计全球每年约1 750万人因冠心病死亡，是最主要的死亡原因。越来越多的证据表明，凝血和炎症因子通过启动和促进动脉粥样硬化血栓形成机制的发展，在心血管疾病的发病机制中发挥重要作用。在过去的十年中，血清碱性磷酸酶（ALP），一种炎症标志物，已经作为一种新的心血管疾病风险标志物在普通人群中出现在一些研究[9]。Perticone等通过研究发现，ALP水平的升高可能是引起动脉粥样硬化的发病机制的一个因素，在心血管疾病的发生、发展中，其具有重要的作用;Shontouf等人[10]运用多层螺旋CT对冠状动脉钙化进行评估，基于以上评估，血清ALP水平与冠状动脉的钙化具有一定的相关性。高水平ALP会对动脉粥样硬化、血管钙化产生一定的影响，进而对心脑血管疾病的出现和发展产生影响。唐恩燕等[11]对470例冠心病患者进行研究发现，血清ALP水平与冠心病具有显著的关系，可是，并没有对血清中的ALP、冠心病发病关系进行研究，有段雅静等[14]研究显示了冠心病组中患者血清ALP的水平高于对照组，且高水平的ALP组发生冠心病的风险是低ALP水平组的2倍多。最近，Kunutsor等人[9]进行的两项荟萃分析的结果来自于在美国、欧洲和日本进行的以人口为基础的研究表明基线ALP水平每增加一个SD（1-SD），心血管病发病风险就增加8%。王勇等人[12]也有研究显示：CSFP（冠状动脉慢流现象）患者血清ALP水平较高，可能与CSFP的发病机制有关，高血清ALP水平是CSFP的预测因子。需要进一步的研究来阐明ALP是CSFP患者的作用。总之，ALP之所以和冠心病有关，并且也对冠心病的发展产生影响，可能的机制是其参与了血管的钙化、炎症反应，但是，具体的机制还需要进一步的研究。

3  ALP与原发性高血压的关系

高血压是以体循环动脉压升高为主要表现的一种全身性疾病，患者的血压如果长期控制不良，通常会伴有心、脑、肾和视网膜等器官功能性或器质性改变。主要病理是动脉的病变。作为心脑血管疾病的危险因素，高血压对于血管粥样硬化的发展具有重要的影响，如果粥样斑块的稳定性出现了波动，心血管事件出现的可能性也比较高，Schutte等人对非洲高血压人群研究显示了，ALP是其收缩压和脉压的一个独立危险因素。Webber等人调查了4155名美国公民，他们的年龄均大于20岁，研究结果显示了美国人群患高血压的危险性会随着ALP的水平增加升高。Shimizu等人[13]在日本2 681名参与者中，证明了ALP与高血压相关的人群男性和女性均为不饮酒者，而非饮酒者，认为在分析ALP和血压之间，饮酒被认为是潜在的混淆因素。高ALP水平与高血压风险呈正相关的机制尚未阐明。Tonelli和他的同事的研究中，在一个普通的人群样本中，收缩压与ALP活性呈正相关。Orita及其同事在小鼠钙化血管病变中发现血清总ALP活性、骨型ALP活性具有正相关性。人血管平滑肌细胞中会出现骨型ALP，骨型ALP的活性升高之所以会使心血管事件的出现，可能的机制是加速了心血管钙化，而心血管钙化-高血压具有正相关性。Jensky等也报道，在9 510名接受电子束计算机断层扫描的受试者（42.5%的女性）中，收缩期高血压与钙化动脉粥样硬化之间存在显著的相关性。ALP水平与高血压风险之间联系的另外一种可能机制是血管内稳态受损，因为来自骨髓的造血干细胞在血管内稳态中发挥着重要作用[14]，根据一项研究，随着ALP水平的升高，动脉粥样硬化将会受到影响，如果血管出现了粥样硬化，外周动脉疾病出现的可能性也更高，该研究使用踝肱血压指数进行评估，该相关性独立于其他传统心血管危险因素。此外，高血压不仅是公认的心血管危险因素，还会增加动脉粥样硬化的风险。之前也有一项研究，即社區研究中的循环风险，发现男性和女性的ALP水平与血压（收缩压和/或舒张压）之间存在显著的正相关，这可能会诱导这些机制，另一方面，这些机制的性质也表明，ALP水平升高可能作为进展性动脉粥样硬化的直接替代标志物，血压作为动脉粥样硬化病变的间接替代标志物，发挥着重要作用。另外有Rajagambeeram等人[15]对120名孕妇进行了研究，结果显示了高血压孕妇的血清ALP和PLAP明显升高，同时也表明了PLAP与血压之间存在着良好的正相关关系。人胎盘碱性磷酸酶（PLAP）的主要来源是妊娠中期和晚期的合胞滋养层质膜。随着妊娠的进展，PLAP的浓度一直升高到足月，这可能是由于ALP从胎膜脱离进入母体循环。妊娠期间PLAP值偏离正常值有助于预测胎盘功能受损，孕妇血清PLAP降低可能与宫内生长迟缓、胎膜早破。早产有关。但是目前这些的研究样本还是比较局限，ALP与高血压的确切机制还有待于进一步的研究。

4  ALP与脑卒中的关系

脑卒中又称“脑血管意外”（cerebral vascular accident，CVA），属于急性的脑血管性疾病，无论是缺血性脑血管疾病（如脑血栓形成、脑栓塞等），还是出血性脑血管疾病（如脑出血、蛛网膜下腔出血等）都属于脑卒中的范畴。缺血性脑血管病的出现一般与血管粥样斑块有关，尤其是斑块的性质以及部位，如果出现了不稳定性斑块，缺血性脑血管病发生的可能性也更高。作为血管钙化的调节剂，血清ALP在动脉粥样硬化疾病中已经受到广泛的研究，可是血清ALP、ACI关系还没有受到广泛的研究，相应的机制还没有研究清楚。ALP、脑血管疾病关系的研究相对比较多，根据目前的研究[3]，血清ALP关系到卒中的发生、功能预后等。按照现有的研究，血清ALP磷酸盐的出现关系到动脉粥样硬化、脑梗死的预后，ALP水平、脑动脉粥样硬化并没有直接关系，不过其将会影响脑梗死的预后，如果ALP水平比较高，脑功能可能具有比较差的预后，这可能是由于其和身体的营养不良、全身炎症等有关。Ryu WS等人基于大样本研究，血清具有更高的ALP，往往意味着中风患者具有更高的死亡率，也能够对复发性血管事件的产生进行预测[16]因此，在卒中中，血清ALP、磷酸盐能够对其死亡率进行预测。SP等人在研究的基础上也指出，高水平ALP、血清磷酸盐能够为卒中死亡率提供一定的预测。Shimizu Y等人在没有考虑饮酒等混杂因素的前提下，对血清ALP、中风风险的关系进行研究，根据其研究，二者具有相关性，通过血清ALP水平的监测，能够对中风风险进行预测。

ALP可能是一种新型的血管钙化调节剂，与动脉粥样硬化相关，参与粥样硬化的形成过程，是心脑肾等大血管危险事件的预测指标。在临床上，ALP是一种常见的监测指标，相对比较容易检测，并且具有广泛的应用。但ALP广泛用于卒中患者还需要进一步的研究和验证，在对血清ALP水平进行检测，能够心脑血管疾病的预后进行评估，改善卒中患者不良预后及降低卒中后的死亡风险，从而优化并合理分配医疗资源。

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（收稿日期：2019-07-23）