吸入不同时长七氟烷复合丙泊酚麻醉对老年患者手术后早期认知功能的影响

刘双双，张树波，张莹莹，刘铁军，王晓涛，白洁

(华北理工大学附属医院，河北唐山 063000)

术后认知功能障碍(POCD)是一种与麻醉有关的中枢神经系统并发症，主要表现为手术和麻醉后精神集中力差、记忆力减退及社会适应能力差等[1]，是老年患者围术期不容忽视的严重并发症之一。POCD的发生可导致患者疾病恢复延迟、医疗费用增加、生活质量下降以及预后变差，严重者甚至有可能发展成老年痴呆，从而给患者、患者家属及社会造成沉重的经济负担[2]。目前POCD的机制尚不十分明了。影响POCD的因素较多，包括年龄、麻醉药物、麻醉方式、手术创伤、术后疼痛及术中低血压等[3]。七氟烷是临床中最常用的吸入麻醉药，有动物实验表明七氟烷对认知功能影响不同的原因与浓度和时间有关[4]。已有临床研究证实，吸入不同浓度七氟烷对认知功能的影响不同[5]，但吸入不同时长七氟烷对认知功能影响的临床研究目前少见报道。故本研究拟探讨吸入不同时长七氟烷复合丙泊酚麻醉对老年患者术后认知功能的影响，为七氟烷的临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择华北理工大学附属医院2018年10月～2019年4月择期行腹腔镜结直肠癌根治术的老年患者90例，其中男50例、女40例，年龄65～78岁，BMI为18.5～25 kg/m2；美国麻醉医师协会(ASA)分级为Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：术前简易精神状态检查量表(MMSE)评分≤23分；受教育时间<7年；严重心肺肝肾功能障碍；术前患有神经精神系统疾病或者服用影响神经精神系统的药物；既往有颅脑手术或颅脑损伤史；严重的视力、听力、语言障碍或因其他原因无法与访视者交流者。按随机数字表法，将90例手术患者分为丙泊酚组(P组)、半程七氟烷组1(PS1组)和全程七氟烷组(PS2组)，每组30例。P组男17例、女13例，年龄(70.87±3.56)岁，BMI为(22.00±1.31)kg/m2，受教育时间(9.60±2.25)年；PS1组男15例、女15例，年龄(71.80±4.21)岁，BMI为(22.05±1.47)kg/m2，受教育时间(9.27±2.27)年；PS2组男18例、女12例，年龄(70.07±3.97)岁，BMI为(22.36±1.34)kg/m2，受教育时间(8.77±2.18)年。三组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。另外，本研究按以上纳入标准和排除标准选择30例同期住院非手术的结直肠癌患者作为对照组，其中男14例、女16例，年龄(72.07±5.02)岁，BMI为(21.82±1.75)kg/m2，受教育时间(8.50±1.93)年。对照组与以上三组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经华北理工大学附属医院医学伦理委员会批准，并且患者及其家属均签订知情同意书。

1.2 麻醉方法 术前常规禁食饮8 h，常规行肠道准备，术前不用药。入室后监测心电图(ECG)、无创血压、指尖脉搏血氧饱和度(SpO2)、呼气末二氧化碳(PetCO2)及脑电双频指数(BIS)等，局麻下行左侧桡动脉穿刺置管监测血压并行右侧锁骨下静脉穿刺置管监测中心静脉压。麻醉诱导：三组患者行咪达唑仑0.05 mg/kg、枸橼酸舒芬太尼0.6 μg/kg、丙泊酚1～1.5 mg/kg、苯磺酸顺阿曲库铵0.2 mg/kg诱导后行气管插管，插管成功后行机械通气，通气参数为潮气量8 mL/kg、吸呼比1∶2、呼吸频率10～14次/min，控制PetCO2为35～45 mmHg。麻醉维持：P组泵注丙泊酚4～12 mg/(kg·h)；PS1组在诱导后2 h内采用丙泊酚4～12 mg/(kg·h)+1.0 MAC七氟烷维持麻醉，2 h后停用七氟烷，只用丙泊酚维持麻醉；PS2组全程丙泊酚4～12 mg/(kg·h)+1.0 MAC七氟烷维持麻醉。三组均持续泵注瑞芬太尼0.1～0.3 μg/(kg·min)，间断追加苯磺酸顺阿曲库铵维持肌松。术中维持BIS值在45～55。术中若血流动力学发生显著变化，可酌情使用阿托品、艾司洛尔、麻黄碱、乌拉地尔、硝酸甘油等，维持血压与心率波动不超过基础值的20%。手术结束前30 min不给予肌松药，缝皮时停用所有麻醉药物，给予10 min 100%氧气5 L/min，待自主呼吸恢复时给予新斯的明0.03～0.06 mg/kg拮抗残留肌松药作用，酌情使用阿托品0.2～0.5 mg。术后均采用罗哌卡因50 mg腹部切口周围局麻+静脉自控镇痛泵(舒芬太尼2 μg/kg+生理盐水100 mL)进行术后镇痛。

1.3 观察指标 ①于术前1 d(T0)和术后6 h(T1)、1 d(T2)、3 d(T3)、7 d(T4)由同一医师对患者进行MMSE评分来评估认知功能。该评分量表满分30分，正常值27～30分。②将对照组不同时点MMSE评分作为对照。对所有患者同时进行MMSE评分，得出每个时点的MMSE评分，以T0为基础，计算每个时点的变化值。采用Z计分法对患者的认知功能障碍进行判定，Z=(X-XC)/SDXC，公式中的X是患者MMSE评分术后与术前的变化值，XC为对照组变化值的均数，SDXC表示对照组变化值的标准差。如果患者最终计算所得的Z值超过1.96，则认为患者发生了POCD。③于T0、T1、T2、T3时抽取患者静脉血各一份(5 mL)，室温下静置30～60 min，3 000 r/min离心10 min，析出血清后放入-80 ℃冰箱密封保存，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清S100β蛋白水平。④观察并记录苏醒时间(术毕至能听懂指令的时间)、拔管时间(术毕至拔除气管导管时间)、定向力恢复时间(术毕至患者可准确回答时间、地点)。

2 结果

P组、PS1组、PS2组手术时间分别为(202.47±19.09)、(194.70±19.27)、(202.23±18.98)min，麻醉时间分别为(240.90±13.67)、(235.40±13.15)、(238.47±14.87)min，三组比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

2.1 三组MMSE评分比较 三组T0时MMSE评分比较差异无统计学意义。与T0时相比，三组T1、T2时MMSE评分均降低(P<0.05或<0.01)，T3、T4时无明显变化。PS1组、PS2组MMSE评分比P组T1、T2时均高(P均<0.05)，与P组T3、T4时相比差异均无统计学意义。见表1。

表1 三组各时点MMSE评分比较(分，

注：与本组T0时相比，▲P<0.01，○P<0.05；与P组同时点比较，△P<0.05。

2.2 三组POCD发生率比较 P组T1、T2、T3、T4的认知功能障碍发生率分别为46.7%、30.0%、13.3%、3.3%，PS1组分别为36.7%、20.0%、6.7%、0，PS2组分别为30.0%、13.3%、6.7%、3.3%，三组比较差异无统计学意义。

2.3 三组血清S100β蛋白水平比较 三组T0时血清S100β蛋白水平比较差异无统计学意义。与T0时相比，三组T1、T2时血清S100β蛋白水平均升高(P均<0.01)，T3时无明显变化。PS1组、PS2组血清S100β蛋白水平比P组T1、T2时均低(P均<0.05)，与P组T3时相比差异均无统计学意义。见表2。

表2 三组患者各时点S100β蛋白浓度比较

注：与本组T0时相比，▲P<0.01；与P组同时点比较，△P<0.05。

2.4 三组苏醒相关指标比较 PS1组、PS2组苏醒时间、拔管时间及定向力恢复时间均较P组缩短(P均<0.01)；PS1组和PS2组比较差异无统计学意义。见表3。

表3 三组患者苏醒相关指标比较

注：与P组比较，△P<0.01。

3 讨论

动物实验和临床研究都已表明，吸入低浓度七氟烷麻醉对认知功能影响小[4,5]。从利于患者角度出发，本研究选择1.0 MAC七氟烷，并设计吸入不同时长七氟烷的组别来探讨吸入时长对认知功能的影响。

目前临床上用于评估POCD的方法很多，其中MMSE是国际最具影响、最常用的认知功能障碍筛查工具之一。该量表通过询问患者一系列问题，包括记忆力、定向力、计算能力、注意力、语言能力等11个不同问题，可定量地评判认知功能。与其他方法比较，MMSE简便易行，具有较高的可信性和有效性，适用于老年患者术后认知功能的评价。目前MMSE评分主要有三种评估标准：受教育程度法、Z计分法、1个标准差法，本研究选择Z计分法来评判认知功能，较大程度上提高了POCD的筛检率[6]。

七氟烷和丙泊酚分别是临床中最常用的吸入麻醉药和静脉麻醉药。七氟烷和丙泊酚分别通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)[7]和增强γ-氨基丁酸受体(GABAR)[8]而发挥麻醉效应。海马区是人体大脑中与学习记忆等认知功功能紧密相关的区域，七氟烷和丙泊酚均可作用于海马区突触，从而影响学习与记忆等认知功能[9]。本研究结果显示，三组患者MMSE评分均在术后6 h、1 d不同程度下降，且术后3 d都逐渐恢复至术前水平，提示七氟烷麻醉和丙泊酚麻醉均可引起患者术后短期认知功能下降；但PS1组和PS2组的MMSE评分均高于P组，这可能是由于七氟烷血气分配系数低，可快速通过呼吸道从体内排出，不易造成药物蓄积，对术后认知功能影响小。刘健慧等[4]让小鼠吸入不同浓度不同时间的七氟烷，发现七氟烷麻醉对小鼠认知功能产生的影响不同，表现为低浓度短时间七氟烷麻醉可改善小鼠认知功能，而高浓度长时间七氟烷麻醉可导致小鼠认知功能障碍，提示七氟烷麻醉对小鼠认知功能的影响不同的原因与浓度和时间有关。但本研究中PS1组和PS2组MMSE评分比较无明显统计学差异，未能提示七氟烷吸入时间对认知功能的影响。这可能是因为动物和人类重量相差千倍，而相对于动物实验中对认知功能产生影响的吸入七氟烷时长，临床麻醉七氟烷吸入时长远远达不到，所以本研究结果与既往动物实验不一致。这也从临床实验角度证实，在吸入低浓度七氟烷临床麻醉中，七氟烷吸入时长不影响其对认知功能的影响。而在吸入高浓度七氟烷临床麻醉中，时长是否亦不影响其对认知功能的影响，尚需临床试验进一步探讨，这也是本研究设计上的缺陷。而且从表3中可看出，PS1组、PS2组的苏醒时间、拔管时间和定向力恢复时间均较P组缩短，表明七氟烷麻醉复苏快。不过，三组患者POCD的发生率并无明显统计学差异，这可能与本研究样本量小、观察周期短有关。

S100β蛋白主要存在于神经系统的神经胶质细胞，具有营养神经作用，通常不能通过血脑屏障，正常情况下血液中S100β蛋白含量很少。当中枢神经系统细胞受损时，S100β蛋白穿透血—脑脊液屏障进入血液，导致血液中S100β蛋白水平增加。研究发现血清S100β蛋白水平与脑损伤程度呈正相关[10]。故除主观认知功能评价指标MMSE外，本研究测定血清S100β蛋白水平作为评估患者神经系统损伤的客观指标。本研究结果显示，三组患者S100β蛋白水平变化与MMSE评分变化基本一致，再次从分子生物水平提示，七氟烷麻醉和丙泊酚麻醉均可引起患者术后短期认知功能下降，并且七氟烷麻醉对认知功能影响小。

综上所述，七氟烷复合麻醉和丙泊酚麻醉均可引起行腹腔镜结直肠癌根治术的老年患者术后认知功能在短期内下降，但七氟烷复合麻醉相对丙泊酚麻醉对认知功能影响小，且术后麻醉恢复快，但临床麻醉中低浓度七氟烷吸入时长并不影响其对认知功能的影响。本研究不足之处在于样本量小，POCD多数短期内可逆，今后需延长观察周期探讨七氟烷对老年患者长期认知功能的影响。