乙型肝炎病毒相关性结节性多动脉炎伴间质性肺病1例

张海云 刘俊芳 李忠丽 王梅 卢毅荣 龚雨新 屈耀铭 陈新

南方医科大学珠江医院1呼吸与危重症医学科，2放射科（广州510282）

患者男，65 岁，因“右侧阴囊肿大15年，发热伴咳嗽4 个月”于2018年8月10日收住入院。患者为养蜂人，长年在果园工作，于2003年始无明显诱因下出现右侧阴囊逐渐肿大，当时未予注意未行诊治。2018年4月被红火蚁叮咬双上臂一周后出现反复发热，均为下午发热，体温波动于37.5 ℃～38.5 ℃，发热时伴头痛不适，服用“布洛芬混悬液”后可热退，每次发热持续时间约为1～3 d，每隔3～5 d 后再次发热，解肉眼血尿，间有咳嗽、咳痰，无伴咯血、气促、胸闷、胸痛，无痰中带血，无颜面及下肢浮肿，无腰痛、腹痛、腹泻。于2018年4月18日 至2018年5月8日期间于外院住院诊治，行血培养提示多重耐药：金黄色葡萄球菌（+）、C 反应蛋白118.45 mg/mL，予“万古霉素”及“左氧氟沙星”抗感染后，症状有一过性改善。但半月后患者再次出现反复发热，为求进一步诊治就诊我院。此次发病以来，患者体质量减轻约6 kg。有风湿性心脏病史47年，“二尖瓣及主动脉瓣置换术”史3年，长期规律使用“华法林”抗凝。有吸烟史30 余年，约1 包/d。

入院体检：体温36.3℃，心率63 次/min，呼吸频率20 次/min，血压125/71 mmHg，体质量51 kg，右侧腹股沟区可见一处手术疤痕，长约5 cm。双肺呼吸音稍粗，双下肺可及velcro啰音。心率63次/min，心律整齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性心脏杂音。腹平软，肝脾肋下未及，双肾区无压痛及叩击痛，右侧阴囊明显肿大，约鸽蛋样大小，质软，无明显压痛，未及明显包块，阴茎及龟头未见赘生物及红肿流脓。入院完善相关检查，血常规：WBC：6.32 × 109/L，Hb：73 g/L，PLT：319 × 109/L；尿常规：隐血（++），红细胞定量：171/μL；凝血功能：PT：35.2 s，APTT：117.8 s，INR：3.58；肾功能：尿素氮（BUN）：12.24 mmol/L，血肌酐（Scr）：349 μmol/L；IL-6：23.2 ng/L，CRP：68.8 mg/L，ESR：55 mm/h，降钙素原（PCT）：0.13 ng/mL，肌红蛋白：83.65 ng/mL，铁蛋白：499.6 μg/L；乙肝病毒表面抗原定量：50.62 IU/mL，乙肝病毒核心抗体定量：10.91 S/CO，乙肝病毒DNA 定量：6.67e+02 IU/mL；结核感染T细胞斑点试验（TBSPOT）：阳性；曲霉菌抗原指数（GMI）：0.164；抗核抗体-核仁型（+++）、抗核抗体-颗粒型（+++）、抗增殖细胞核抗原抗体（++）、抗线粒体M2 型（+）；大便常规、肺肿瘤指标、甲状腺功能、抗甲状腺球蛋白抗体、电解质、肝功能：无异常。丙肝病毒、HIV 抗原抗体定量、梅毒螺旋体抗体定量、登革病毒抗原、登革病毒IgG 及IgM、抗结核杆菌抗体、肺炎支原体抗体、隐球菌抗原、肥达氏反应、外斐氏反应、抗β2 糖蛋白抗体、抗心磷脂抗体：均为阴性；心电图、腹部超声无明显异常。阴囊及泌尿系超声：双肾囊肿；右侧附睾走行区多个不纯囊性暗区。心脏超声：人工机械主动脉瓣、二尖瓣位置正常，瓣架表面光滑，活动度好，轻度反流。胸部CT 示两肺散在磨玻璃影，呈间质性改变；右肺下叶、左肺上叶及下叶见散在结节影；肺门、纵膈多发淋巴结肿大，两侧胸膜增厚；心脏扩大，升主动脉瘤样扩张（图1）。诊断：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相关性结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa，PAN）伴间质性肺病。

治疗：予哌拉西林（0.5 g，3 次/d）及莫西沙星（0.4 g，1 次/d）联合抗感染，美卓乐（20 mg，1 次/d）抗炎，优质白蛋白饮食等对症支持治疗，但患者的Scr 水平仍持续升高，提示患者的肾脏可能出现不可逆性损伤（图2）。9月15日患者一般情况好转出院。电话随访患者2 个月，患者无发热、咳嗽、解肉眼血尿，在当地医院查肾功能指标仍诉升高，具体不详。

图1 乙型肝炎病毒相关性间质性肺病患者的胸部CT 平扫Fig.1 The CT imaging of the patient with HBV-associated PAN

图2 患者于2018年8月住院诊治期间体温、脉搏、感染指标、炎症指标以及肾功能指标的变化Fig.2 Changes in body temperature，pulse，markers of infection and inflammation as well as renal function during hospitalization in August 2018

讨论 PAN 是一种少见的原因未明的主要累及中、小动脉的全身性坏死性血管炎。目前，HBV与PAN 的相关性较为明确，HBV 相关性PAN 约占全部PAN 的三分之一。HBV 相关性PAN 较确切的发病机制主要有两方面，一方面HBV 病毒可直接损伤血管壁；另一方面，HBV 病毒可与免疫球蛋白、C3 补体形成循环免疫复合物，共同沉积于血管壁，通过激活补体级联反应，吸引和激活中性粒细胞聚集于血管壁局部，引起血管炎，最终损伤血管壁，引起坏死性动脉炎。研究表明，人体在HBV感染的6 个月内，体内即可出现与PAN 相关的免疫学变化。在HBV 相关性PAN 活动期间，免疫复合物的沉积，可引起补体消耗，临床上表现为CH5O、C3、C4 等血清补体水平下降。

目前，尚无HBV 相关性PAN 的特异性实验室诊断指标。HBV 相关性PAN 的诊断主要依靠临床特点及病理学或血管造影结果进行综合判断。HBV 相关性PAN 容易表现为腹痛、睾丸炎、周围神经病变、恶性高血压、心肌病等［2］。但本例患者临床表现较不典型，除有咳嗽咳痰等呼吸道症状以及肾功能下降表现外，并无血压升高、皮肤损害、肌肉痛、腹痛、心肌病、周围神经病变等多器官受累现象。其次，该患者以反复发热起病，随后出现咳嗽、咳痰等呼吸道症状，在外院血培养发现MASR（+），予抗感染治疗后，患者的临床症状曾一过性好转，因此早期曾被误诊为肺部感染。另外，该患者有心脏瓣膜置换术史，长期口服抗凝药物进行预防性抗凝治疗，本次入院查INR、PT、APTT等凝血指标均明显升高，以致于患者近期出现的肉眼血尿易被误诊为抗凝药物过量引起的泌尿道出血，较难联想到PAN 的肾脏损害可能。上述情况均对此例患者PAN 的早期诊断造成极大困难。直至后期，该患者因抗感染治疗效果不佳，临床上仍出现反复发热，入院检查发现WBC、PCT、CRP、ESR、IL-6 等感染及炎症指标均明显升高，胸部CT提示肺部间质性炎症，仅以肺部感染难以解释上述改变，并结合患者存在一侧阴囊肿大、体重下降、双下肺velcro 啰音、肾功能下降等多器官受累现象以及体内乙肝病毒DNA 定量明显升高，至此才被联想到有HBV 相关性PAN 伴间质性肺病可能。在抗感染基础上联合使用糖皮质激素后，患者发热、解肉眼血尿、以及咳嗽咳痰等呼吸道症状较前明显好转，有力支持了上述诊断。但遗憾的是，本例患者肾功能较差，无法耐受肾穿刺及进行肾脏血管造影，无法获得更有力度的诊断结果。

既往普遍认为，PAN 较少累及肺部。然而，本例患者与王娇莉等报道相似，均出现了不规则发热、咳嗽、咳痰等呼吸道症状，胸部CT 均表现为散在斑片影等肺部间质性炎症改变。PAN 可合并出现间质性肺病，应值得引起临床医生重视。当临床上遇到患者出现咳嗽、咳痰及长期不规则发热，经抗感染治疗无效时，应注意观察患者有否合并皮肤、肾脏、消化道以及外周神经病变等多器官受累现象，如有，则应想到PAN 伴间质性肺病可能，应进一步行病变部位组织活检或血管造影，以明确诊断，及早制定相应的治疗方案，改善患者的疾病预后。

一般认为，HBV 相关性PAN 的治疗应以抗病毒药物如恩替卡韦、拉米夫定等控制HBV 病毒复制为核心，病情严重时可联用血浆置换术清除血液中的循环免疫复合物，能有效治疗HBV 相关性PAN 引起的血管炎。此外，短期使用小剂量的糖皮质激素如氢化可的松［1 mg/（kg·d），2 周］，能促进已感染了HBV 病毒的肝细胞的免疫清除，并有利于HBV 病毒血清转换的发生。