姜黄素治疗胃相关疾病的研究进展

符 婷，张剑峰 综述 马荣炜 审校

姜黄素是姜黄的主要活性成分，常作为食品添加剂。多项研究显示，姜黄素具有抗炎性反应、抗氧化、抗肿瘤、抗增殖、抗真菌和抗微生物等医用特性，姜黄素为天然产物，不良反应低。胃相关疾病是临床多发疾病，如非甾体抗炎药所致胃损伤、胃幽门螺杆菌感染、胃癌、急性胃黏膜病变等，上述疾病的发生发展涉及多种信号传导途径且相互作用，目前单一机制靶向药物疗效有限[1]。姜黄素药理作用机制涉及多种细胞传导通道及作用因子，包括炎性相关因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、核因子-κB(NF-κB)、白介素1、环氧合酶-2(COX-2)、细胞凋亡相关因子(Bcl/Bax、caspase3、caspase8等)、侵袭性相关分子如基质金属蛋白酶(MMP)、细胞间黏附分子(CAM-1)等[2]。为此，笔者对姜黄素在胃相关疾病治疗中的研究进展进行综述。

1 对非甾体抗炎药(NSAID)所致胃损伤的治疗

1.1 减轻氧化应激反应 NSAID是临床治疗炎性反应性疾病的常用药物，但可引起胃出血、上皮结构损伤、胃黏液分泌减少，以及胃肠动力改变等不良反应，减轻氧化应激反应可能是预防和治疗NSAID诱导的胃黏膜并发症的有效方法[3]。通过萘普生建立大鼠NSAID诱发的溃疡模型，显示萘普生可迅速增加胃窦溃疡面积和脂质过氧化水平，姜黄素与萘普生联合使用时胃窦溃疡面积和胃内脂质过氧化水平可明显降低，此外姜黄素可显著提高超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等自由基清除酶的活性，并呈剂量依赖性[4]。

1.2 抑制黏膜上皮细胞凋亡、增强黏膜上皮细胞的抵抗能力 Thong等[5]发现，姜黄素对吲哚美辛所致胃黏膜损伤的保护作用可能与其抑制黏膜上皮细胞凋亡和增强黏膜上皮细胞的抵抗能力有关。此外，吲哚美辛诱导胃溃疡的发生机制包括减少活性氧(ROS)产生和抑制基质金属蛋白酶-2(MMP-2)转录和翻译过程，姜黄素可上调胃黏膜损伤中被抑制的MMP-2的表达和活性，从而对胃黏膜发挥保护作用[6]。在大鼠腹腔注射吲哚美辛前使用姜黄素可降低溃疡大鼠模型的溃疡程度、胃液总酸排出量及胃蛋白酶活性，提高胃液黏蛋白浓度、胃黏膜一氧化氮(NO)水平、CAT和SOD的活性，降低一氧化氮合酶(iNOS)、NF-κB和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase3)的表达[7, 8]。姜黄素与NSAID的某些衍生物具有相当的抗炎性反应功效，且未产生明显的不良反应，可在不影响NSAID的药代动力学的前提下发挥对胃黏膜的保护作用[9]。

2 对胃幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染的治疗

2.1 减轻炎性反应 Hp可定植于人胃黏膜层中，50%的世界人口携带Hp，其中10%～15%的感染者可发展为萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃腺癌等[10]。根除Hp是预防疾病发生发展最有效方法。近年来，Hp对克拉霉素和甲硝唑等抗菌药物和质子泵抑制剂联合疗法的耐药率明显增高。有研究认为，以环丙沙星为基础的新四联及10 d序贯疗法对清除初治患者 Hp 感染的疗效较好[11]。但由于不良反应、患者不依从性、抗生素药物的成本等因素，使得开发高效、安全且成本低廉的新型非抗生素药物成为抗Hp感染治疗的迫切需要[12]。在体外研究中姜黄素可抑制19种不同Hp菌株生长，通过大量临床分离株研究，结果同样显示其对Hp具有显著的抑制效果[12]。动物研究中姜黄素可完全根除小鼠的Hp感染，明显减轻胃组织的炎性反应，对小鼠胃黏膜下层、黏膜肌层和腺体萎缩具有明显的修复作用[13]。

2.2 缓解消化不良症状 文献[14]通过纳入25例Hp阳性伴功能性消化不良患者，经服用姜黄素、质子泵抑制药及其他抗氧化药组成的非抗生素药物治疗后，患者的临床症状及血清胃蛋白酶原水平显著降低，其中3例Hp感染患者被治愈，其他患者尽管仍存在Hp感染，但消化不良症状得到缓解。有学者认为，姜黄素单独应用对患者Hp和炎性反应细胞因子抑制作用有限，联合应用奥美拉唑、阿莫西林或甲硝唑Hp的根除率显著提高[15-17]。Khonche 等[15]在标准抗Hp治疗方案的基础上添加姜黄素作为辅助用药，与标准抗Hp治疗组相比其脂质过氧化标志物和GSH-Px水平、DNA氧化损伤程度降低，胃黏膜总抗氧化能力明显提高，并且可显著减轻患者的炎性反应与临床症状。

虽然姜黄素在体外和动物实验中可抑制Hp，但临床研究中疗效欠佳，可能与姜黄素在人体溶解度和生物利用度较低相关，因此需进一步研究明确姜黄素的不良反应及生物利用度。

3 在胃癌治疗中的研究进展

3.1 诱导胃癌细胞凋亡 胃癌为高度恶性肿瘤，较多患者确诊时已失去手术机会。目前，化疗和放疗是治疗晚期胃癌的常用手段，但其不良反应将严重降低患者的生活质量。研究发现姜黄素可通过诱导细胞凋亡抑制胃癌细胞增殖。体外实验中，姜黄素可通过促进MMP崩解诱导胃癌细胞凋亡，MMP可能是通过启动线粒体依赖性凋亡途径发挥作用[16]。另有研究将Kruppel-like factor 4(KLF4)过表达与姜黄素联合应用治疗胃癌，结果显示二者具有协同作用，对人胃癌细胞具有更加明显的抗增殖、促凋亡和抗侵袭作用，提示KLF4是潜在的治疗靶点，而姜黄素是非常有前途的胃癌治疗药物[17]。姜黄素可通过诱导细胞周期阻滞于G2/M期，下调糖酵解酶的表达，也可通过有效抑制miR-21/PTEN/Akt分子通路，发挥抑制胃癌细胞增殖、诱导其凋亡作用[18]。动物研究显示姜黄素可通过Bcl/Bax-caspase8，9-caspase3途径在体内外协同5-氟尿嘧啶、奥沙利铂等化疗药物诱导胃癌细胞凋亡[19]，通过caspase非依赖性凋亡途径促使5-氟尿嘧啶耐药的胃癌细胞发生凋亡[18]。阳卫立等[20]对56例胃癌晚期患者进行临床研究，结果显示与单纯化疗组对比，姜黄素辅助化疗药物可提高胃癌患者晚期治疗效果，减轻化疗不良反应，提高患者耐受性。

3.2 抑制胃癌转移 侵袭和转移是胃癌治疗失败的重要原因。因此，有研究进一步探讨了姜黄素抑制胃癌转移的潜在效果，通过连续8周给裸鼠腹腔注射姜黄素发现姜黄素治疗组淋巴管的特异性标志物：淋巴管内皮细胞受体1、同源异型盒转录因子、平足蛋白和血管内皮生长因子受体3的mRNA表达显著降低，表明姜黄素可降低裸鼠体内人胃癌淋巴管密度，即姜黄素可抑制胃癌淋巴结转移[21]。姜黄素可下调MMP-2的表达和胶原酶活性，从而抑制胃癌细胞的迁移和侵袭[22]。

目前尚缺乏姜黄素抗胃癌治疗随机对照试验的临床证据，也未明确姜黄素与标准化疗药物药效学和药代动力学之间的相互作用关系，因此有必要对姜黄素做进一步临床研究。

4 对急性胃黏膜病变的治疗

4.1 减少胃酸分泌 急性胃黏膜病变主要是位于胃底的浅表性黏膜病变。胃酸是机体内源性防御物质，与急性胃黏膜病变的发生发展密切相关。研究显示，姜黄素可下调H+-K+-ATP酶基因启动子区组蛋白H3的乙酰化，抑制H+-K+-ATP酶基因的转录和表达，提高pH值，减少应激性胃溃疡的发生[23]。

4.2 减轻氧化应激反应 应激是导致急性胃黏膜病变的重要原因，姜黄素可清除自由基，减轻氧化应激反应，表现为硫代巴比妥酸活性物质降低和谷胱甘肽水平升高，并降低皮质酮、葡萄糖、胆固醇和肌酸激酶等氧化应激标志物[24]。此外，姜黄素可显著降低炎性标志物TNF-α、诱导型iNOS和COX-2mRNA表达，抑制基础胃酸分泌以及组胺和胃泌素刺激的胃酸分泌，防止胃黏膜出血、糜烂形成，降低应激性溃疡的发生率[25]，并可协同内源性前列腺素和NO发挥胃黏膜保护作用。

总之，如何提高胃相关疾病患者的治疗效果与生存率近年来已受到广泛关注。而姜黄素为天然产物，具有经济、安全、丰富、不良反应低等特点，虽然大量动物研究也显示其对胃相关疾病有较好疗效，但临床研究相对较少，且结论并不一致，这可能与姜黄素在胃中水溶性低、吸收少、代谢快、生理条件下不稳定、生物利用度低有关。因此，如何提高姜黄素的稳定性、水溶性及胃肠道渗透性，从而提高其生物利用度，仍需进一步研究。