氢吗啡酮混合右美托咪定患者自控静脉镇痛在肾移植术后镇痛中的应用效果*

尹万鹏， 尚宇， 王玉， 于童， 张祥超， 关双成

1锦州医科大学中国人民解放军北部战区空军医院研究生培养基地(辽宁沈阳 110042)； 2中国人民解放军北部战区空军医院麻醉科(辽宁沈阳 110042)； 3沈阳市第十人民医院麻醉科(辽宁沈阳 110044)

肾移植手术是治疗终末期肾病最有效的方法之一，可显著改善患者健康状况、提高生活质量、延长患者的寿命和尽早恢复社会功能。完善的术后镇痛不仅可以降低围术期患者的疼痛反应而且可以有效促进患者移植肾功能的恢复、降低移植肾功能延迟恢复的发生率、减少术后并发症的发生[1]。氢吗啡酮是一种半合成强效阿片类镇痛药物，作用与吗啡的作用相似，但是在术后镇痛中无论是硬膜外或静脉应用的效果都优于吗啡，同时不良反应明显小于吗啡[2]。右美托咪定是一种高度选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静抗焦虑的作用且对呼吸无明显抑制，与阿片类药物合用可以明显减少阿片类药物的使用剂量，降低因大量使用阿片类药物而带来的不良反应。基础实验研究显示[3]，右美托咪定可以降低肾脏缺血再灌注损伤，降低因手术创伤引起的炎性因子生成，具有肾脏保护作用。但目前国内关于氢吗啡酮或氢吗啡酮混合右美托咪定应用于肾移植术后PCIA的研究报道较少。为此，本研究将氢吗啡酮混合右美托咪定用于肾移植术后PCIA中，评价其安全性、镇静镇痛效果以及对术后尿量和肾功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年9月至2018年12月于中国人民解放军北部战区空军医院全身麻醉下行肾移植手术的尿毒症患者60例，ASAⅡ或Ⅲ级，其中男36例，女24例，年龄25～53岁，体重48～82 kg，排除慢性疼痛史或长期服用镇痛药物、有中枢神经系统疾病及精神病史、酒精滥用史、存在严重肝功能异常、术前24 h内使用镇静药、止吐药和抗瘙痒药物的患者。本研究获得医院伦理委员会批准，患者知情同意并签署麻醉知情同意书及术后镇痛同意书。采用随机数字表法将患者分为氢吗啡酮组(H组)和氢吗啡酮混合右美托咪定组(HD组)，每组30例。两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性，见表1。

组别例数性别(例)男女年龄(岁)身高(cm)体重(kg)H组30171343.7±5.04162.7±7.560.8±14.5HD组30191142.8±5.61163.2±8.261.2±15.2

1.2 麻醉方法 麻醉诱导前15 min肌内注射盐酸戊乙奎醚0.5 mg。入手术室后行桡动脉及右颈内静脉穿刺置管，术中监测血压(BP)、心率(HR)、中心静脉压(CVP)、心电图(ECG)、血压饱和度(SpO2)、二氧化碳分压(PETCO2)。所有患者均采用全身麻醉，麻醉诱导给予咪达唑仑0.05 mg/kg、丙泊酚1.5～2 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg和顺苯磺阿曲库铵0.2 mg/kg静脉注射快速诱导气管插管，术中呼吸机参数：通气频率(RR)12 次/min、潮气量(VT)8～10 mL/kg、吸呼时间比(I∶E)为 1∶2。麻醉维持：静脉输注丙泊酚4～10 mg/(kg·min)，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)，顺苯磺阿曲库铵1～3 μg/(kg·min)，吸入1%～2%七氟醚，术中维持PETCO2于35～40 mmHg，BIS值在40～60。术毕送入PACU苏醒后送回病房。

1.3 镇痛方法 两组术后均采用静脉自控镇痛(PCIA)，配方：H组为氢吗啡酮8 mg+托烷司琼5 mg，HD组为氢吗啡酮6 mg+右美托咪定0.1 μg/(kg·h)+托烷司琼5 mg，均用生理盐水配成100 mL。参数设置：输注速率2 mL/h，单次按压剂量0.5 mL，锁定时间15 min。术毕前15 min静脉注射各自混合液3 mL作为负荷量。当患者主诉疼痛，VAS>4分时，静脉注射曲马多100 mg用于镇痛补救。

1.4 观察指标 于术后4、12、24、48 h时记录患者静息疼痛评分(R-VAS)评分与移动状态下(咳嗽、体位改变)疼痛评分(M-VAS)。评分标准：0为无痛，10为最严重疼痛。镇静评分采用Ramsay评分，镇静评分采用 Ramsay 镇静评分法：1分，清醒，烦躁不安;2分，清醒，安静合作;3分，欲睡，对指令反应灵敏;4分，入睡，可迅速唤醒;5分，入睡，反应迟钝;6分，沉睡，对刺激无反应;1分为镇静不足，2～4分为镇静恰当，5～6分为镇静过度。记录术后48 h内呼吸抑制、恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应的发生情况。记录术后48 h内氢吗啡酮和右美托咪定总用量、PCA有效按压次数和镇痛补救情况。术后24、48 h采集静脉血样本，采用放射免疫法测定血浆内皮素(ET)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)含量，同时记录尿量。

2 结果

2.1 两组患者手术时间及失血量 两组患者的手术时间及失血量之间的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2 两组患者术后各时点血浆ET、BUN、Cr浓度及尿量的比较 与术前比较，两组患者术后ET、BUN、Cr肾功能指标都明显改善，差异有统计学意义(P<

组别例数手术时间(min)失血量(mL)H组30150.3±25.4217.4±38.4HD组30150.4±26.5220.5±40.2

0.05)；与H组比较，HD组术后24和48 h时ET、BUN、Cr浓度降低，尿量增加，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

指标组别术前2 h术后24 h术后48 hET(ng/L)H组140.2±21.5113.5±15.2∗99.7±10.3∗HD组139.5±20.791.4±9.7∗△88.3±8.4∗△BUN(mmol/L)H组19.2±4.313.7±2.6∗11.0±2.5∗HD组18.7±3.89.3±1.3∗△8.9±1.4∗△Cr(mmol/L)H组1 075.5±98.7433.0±57.1∗220.2±30.5∗HD组1 080.3±100.3350.3±46.2∗△165.1±28.7∗△尿量(mL)H组—6 378±254 12 547±867 HD组—8 769±304△15 418±1 012△

*与术前比较P<0.05；△与H组比较P<0.05

2.3 两组患者术后各时间点镇痛及镇静评分的比较 两组术后各时点R-VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；M-VAS评分HD组明显低于H组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组均未出现镇静过度。术后各时点Ramsay镇静评分HD组明显优于H组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者术后各时间点镇痛及镇静评分的比较 分

*与H组比较P<0.05

2.4 两组患者术后48 h内氢吗啡酮和右美托咪定总用量、PCA有效按压次数、镇痛补救患者和不良反应发生率的比较 与H组比较，HD组PCIA有效按压次数较少，术后镇痛补救率较低，恶心呕吐和皮肤瘙痒发生率降低，差异有统计学意义(P<0.05)，两组均未见呼吸抑制发生。见表5、6。

表5 两组患者术后48 h内氢吗啡酮和右美托咪定总用量、PCA有效按压次数及镇痛补救率的比较

*与H组比较P<0.05

3 讨论

肾移植术后移植肾功能延迟恢复受多方面因素的影响，术前供体肾脏的质量、热缺血时间、冷缺血时间、受体患者的基础生理状态、受体术前免疫抑制

表6 两组术后不良反应比较 例(%)

*与H组比较P<0.05

剂的应用、透析时间是否大于60个月、术中限制性或开放性液体治疗方案等因素都会对患者的预后起到关键影响[4]。此外,良好的术后镇痛对患者肾功能恢复、减少患者术后并发症的发生、提高患者满意度也起到了良好的辅助作用。肾移植术后的患者心理焦虑、烦躁，尤其是手术创伤带来的应激反应可能会导致患者体内儿茶酚胺水平升高，导致恶性高血压、少尿等现象发生，影响移植肾功能的早期恢复。PCIA作为围术期最重要的镇痛的方法之一，PCIA药物的选择必须选择最有效的药物并尽量减少其不良反应，以减少镇痛药物对肾移植患者产生近期及远期潜在的不良后果[1]。氢吗啡酮药效强于吗啡而且恶心、瘙痒及呼吸抑制等不良反应均轻于吗啡，是吗啡的一种灵活的二线替代品。氢吗啡酮在肾功能受损时可以安全应用，因为与吗啡相比，氢吗啡酮的代谢产物中不含吗啡-6-葡糖苷酸(morphine-6-glucuronide，M6G)，这在肾功能不全患者中具有重要意义，因为M6G的蓄积可能会加重患者的肾功能损伤并导致呼吸抑制[5]。同时研究表明，应用氢吗啡酮镇痛具有心肌保护作用，可以降低围术期心脏不良事件的发生[6]。

研究显示成人术后静脉镇痛单纯应用氢吗啡酮背景剂量设置为0.16 mg/h时可以为多种手术类型提供良好的镇痛效果且不会明显增加不良反应[7]，因此本研究采用此文献设置单纯氢吗啡酮组PCIA的剂量为0.08 mg/mL，背景剂量0.16 mg/h。但在肾移植术后PCIA中氢吗啡酮混合右美托咪定最佳配伍剂量如何未有此类文献报道，因此结合本院临床经验，设置右美托咪定维持剂量0.01 μg/(kg·h)和氢吗啡酮背景剂量0.12 mg/h。本研究结果显示，与仅含的氢吗啡酮PCIA比较，右美托咪定混合氢吗啡酮PCIA可降低肾移植术患者术后镇痛补救率和PCIA按压次数，降低M-VAS评分。相比H组单一应用氢吗啡酮模式的PCIA，HD组患者应用的多模式镇痛使得术后镇痛效果明显优于H组。因为氢吗啡酮与右美托咪定分别作用于疼痛的不同位点，前者与吗啡相似主要作用于μ阿片受体，发挥中枢镇痛作用；后者与脑干蓝斑核内α2的肾上腺素能受体结合，抑制向大脑传递疼痛信号而在中枢水平产生镇痛作用。两种药物的联合应用，虽然每种药物的剂量低于各自单独应用的剂量，但二者联合应用却充分发挥了协同促进作用。

国内学者研究发现[8-9]，右美托咪定与芬太尼或舒芬太尼混合用于术后镇痛中不仅可以降低阿片类药物的使用剂量，还可以降低术后疼痛评分。与这些报道相比较，我们发现在达到有效镇痛的同时HD组患者氢吗啡酮的用量较H组节约近25%，尤其是在M-VAS上HD组表现出了更好镇痛效果，这与Blaudszun等[10]的研究相一致。两组患者R-VAS和M-VAS结果出现差异，原因是复杂的，一部分原因可能是由于术后静息和运动的疼痛机制不同；还可能是由于氢吗啡酮复合右美托咪定后针对不同的疼痛(静息和运动)机制产生的不同镇痛效果所致。两者复合应用对静息和运动中镇痛效果的差异有待于进一步的研究。与H组比较，HD组Ramsay评分升高，结果的出现主要得益于右美托咪定镇静、抗焦虑的作用，使得HD组患者表现出更强的镇静作用，同时也提示术后应用右美托咪定可能有助于减少患者焦虑，提高睡眠质量有助于患者更好的恢复。

BUN和Cr是最常用和相对较敏感的肾功能指标。此外，ET是一种内皮源性强效血管收缩肽，肾脏中存在着与ET结合的位点，因此ET水平的高低可以直接反映出肾小球与肾小管功能的变化[11]。本研究结果显示，与H组比较，HD组患者血浆ET、BUN、Cr水平降低，尿量增加，表明右美托咪定可以改善肾小管功能，增加肾脏的水钠分泌量，具有肾保护作用，其机制可能与降低交感神经系统兴奋、抑制抗利尿激素释放、降低尿的渗透压及血浆精氨酸加压素水平、增加心房利钠多肽的释放等因素有关[12-14]。此外右美托咪定在机体内绝大多数能完全被生物转化，极少数以原型从尿液及大便中排除，因此肾功能不全患者可以安全使用并无需调整安全剂量[15]。

本研究结果显示，HD组恶心呕吐和皮肤瘙痒发生率低于使用H组，两组患者均未发现明显的呼吸抑制，这表明在采用多模式镇痛，氢吗啡酮复合右美托咪定在提供给患者有效的镇静镇痛的同时可以降低围术期阿片类药物的使用，减少阿片类药物所致的恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应，达到甚至超过单一应用阿片类药物的镇痛效果。有研究表明，右美托咪定和阿片类药物联合应用，可减少围术期阿片类药物用量，在达到有效的镇痛镇静的同时降低因大量应用阿片类药物所致的不良反应，支持本研究结果[16]。

综上所述，氢吗啡酮与右美托咪定联合应用于肾移植患者术后PCIA，镇痛效果确切，安全性较高，而且能促进移植肾功能恢复，效果优于单独应用氢吗啡酮。