儿童严重急性高白细胞白血病致死性并发症诊治策略*

裴瑜馨， 李毓， 黄慧敏， 徐玲玲， 黄雪琼， 李易娟， 唐雯

中山大学附属第一医院 1儿童重症监护室， 2儿童血液专科(广东广州 510080)

急性高白细胞白血病(hyperleucocyte acute leukemia，HAL)是指外周血象中白细胞(WBC)计数>100×109·L-1的急性白血病，约占儿童急性白血病的5%～30%[1]，可早期合并白细胞黏滞综合征、肿瘤溶解综合征、弥散性血管内凝血等致死性并发症，是急性白血病预后不良的独立危险因素之一[2]。外周血白细胞计数越高，死亡风险越大[3]，但国内有关儿童HAL早期治疗及效果相关报道仍较少见。本文回顾了近年来我院儿科收治的13例严重HAL(外周血白细胞>300×109·L-1)患儿的病例资料，探讨临床如何积极处理和预防HAL的致死性并发症，减少早期死亡率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2013年1月至2018年10月中山大学附属第一医院PICU收治的13例急性严重HAL(外周血白细胞>300×109·L-1)患儿临床资料，所有病例均经骨髓细胞学分型检查而确诊急性白血病。

1.2 病情评估及治疗经过 (1)多学科合作制度：儿童肿瘤科、PICU、小儿外科、放射科医师共同制定个体化治疗方案。(2)所有患儿均行骨髓MICM分型(细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学)检查。(3)密切监测血象及生化指标至血白细胞<50×109·L-1：监测血常规及动脉血气分析≥2次/d，血生化、肝肾功能、凝血功能和血尿酸≥1次/d；影像学检查包括胸片和头颅MR，有呼吸困难者行胸部CT，合并中枢神经系统症状者行急诊头颅CT。(4)原发病治疗：确诊急性淋巴细胞白血病(ALL)者按华南地区儿童ALL治疗协作组2016方案予泼尼松试验：50～60 mg/(m2·d)，(d1予1/4，d2予1/2，d3予3/4，d4起予足量)及长春新碱+地塞米松+柔红霉素+培门冬酶(VDLD)诱导化疗；确诊急性白血病、但短期内诊断困难、无法明确分型者，在排除急性早幼粒细胞白血病后先予羟基脲：50～100 mg/(kg·d)，根据白细胞下降速度调整药物剂量。(5)并发症治疗：①水化：所有患儿均予大剂量水化治疗[2～3 L/(m2·d)]预防肿瘤溶解综合征，维持尿量≥100 mL/(m2·h)[4]。 ②多器官系统功能维护：积极氧疗，加强镇痛镇静预防颅内出血，无症状者亦每天监测神经系统体征，并定期唤醒评估神志情况。③输血治疗：重度贫血予输红细胞悬液；合并凝血功能障碍和(或)血小板明显下降者予输血浆、血小板等治疗。

1.3 统计学方法 使用SPSS 18.0统计软件，计量资料用中位数(最小值,最大值) [M(QL～QU)] 表示，采用描述性统计法分析数据特征。

2 结果

2.1 临床特点 13例严重急性高白细胞白血病(HAL)患儿男6例，女7例，年龄5个月至13岁。13例均有发热表现，其余临床表现包括皮肤出血点(4/13)、面色苍白(3/13)、骨痛(1/13)。13例均有不同程度的白细胞瘀滞所致肺部症状，表现为气促(6/13)、血氧饱和度下降(6/13)，呼吸衰竭(5/13)需呼吸机辅助呼吸。7例合并颅内出血，表现为烦躁(1/13)、喷射性呕吐(1/13)、头痛(3/5)、头晕(3/13)、嗜睡(1/13)、意识丧失(4/13)。其中4例深昏迷；1例患儿出现皮肤沿浅静脉走形分布的灶状瘀斑；1例(1/13)患儿出现视物模糊，眼底镜检查示静脉迂曲、出血。13例严重HAL患儿基本情况及临床表现见表1。

表1 严重HAL患儿基本情况 例

2.2 实验室检查 严重高白细胞白血病患儿确诊时白细胞(576.40±262.62)×109·L-1，所有患儿均存在不同程度贫血,Hb(64.08±21.96)g/L,92.3%患儿出现血小板减少[(44.62±35.11)×109·L-1]。凝血异常11例，主要表现纤维蛋白原降低、D-D二聚体升高，1例患儿表现为弥散性血管内凝血。11例行乳酸脱氢酶(LDH)检查的患儿均出现LDH明显升高(860～4 483 U/L)，尿酸增高6例。

2.3 骨髓MICM分型 13例患儿骨髓形态学均为急性白血病(ALL)，其中急性淋巴细胞白血病11例(T细胞ALL 6例，BⅡ 2例，BⅢ 1例，BⅣ 2例)，急性髓系白血病2例，均为M5b。1例患儿染色体核型示17-三体，4例MLL阳性，2例BCR/ABL阳性，2例SIL/TAL阳性，1例TCF3/PBX1阳性。

2.4 治疗经过及早期疗效 11例急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿中有9例于门诊时检查发现外周血白细胞明显升高(均>400×109·L-1)，立即行骨髓检查，并予羟基脲口服、水化、纠正凝血障碍等对症支持治疗，患儿外周血白细胞均出现不同程度下降，5例患儿治疗3 d后外周血白细胞降至<100×109·L-1，予停用羟基脲、并按ALL华南协作组方案开始化疗，其中4例患儿白细胞下降期间出现严重并发症：颅内出血(4/5)、肿瘤溶解综合征(2/5)，1例患儿家属放弃治疗后死亡，余患儿均存活至今；4例患儿白细胞下降速度较慢，3例患儿出现严重并发症(1例呼吸衰竭，1例呼吸衰竭并肿瘤溶解综合征，1例颅内出血并肿瘤溶解综合征)，家属放弃治疗后死亡，1例患儿先后予羟基脲、泼尼松治疗外周血白细胞仍持续>400×109·L-1，予提前开始长春新碱+地塞米松+培门冬酶+柔红霉素诱导化疗，存活至今。2例患儿就诊时已经骨髓穿刺检查确诊为ALL，就诊后立即开始泼尼松试验，1例外周血白细胞逐渐下降，但治疗第2天出现颅内多发出血、抢救无效死亡，1例治疗后外周血白细胞下降不明显，第4天出现颅内出血、恶性心律失常，抢救无效死亡。2例急性非淋巴细胞白血病(AML)患儿均为AML(M5)，骨髓确诊前予羟基脲治疗，确诊后1例立即予NAE方案化疗(柔红霉素+阿糖胞苷+依托泊苷)，诱导化疗期间出现肺炎、心力衰竭，经治疗后好转；1例因外周血白细胞过高，予小剂量阿糖胞苷治疗2周，白细胞降至<100×109·L-1后再开始化疗，期间未出现严重并发症。2例患儿均存活至今。见图1、2。

A:住院7 d;B:住院28 d;C:随访1年

3 讨论

HAL起病急、进展快、病死率高、治疗花费大[4]，未经及时治疗者往往死于严重并发症[5-7]，是儿童白血病治疗的一大挑战。Irken等[8]研究显示，高白细胞血症是儿童白血病预后不良的危险因素，此类患儿总体生存率仅40.5%。曾宾等[9]报道经治疗的HAL患儿中，外周血白细胞最高302×109·L-1，早期死亡率已高达17.6%(3/17)，Sung等[10]报道，HAL早期死亡患者中，WBC越高，存活时间越短，白细胞>400×109·L-1者中位存活时间仅4.5 d。然而，蔡娇阳等[11]研究发现，初始白细胞计数与免疫分型对急性淋巴细胞白血病患儿长期预后影响差异并无统计学意义，因此，早期成功治疗是HAL患儿治疗成功的关键。

HAL一经诊断应尽早开始治疗以降低肿瘤负荷，减少并发症，使患者尽快渡过危险期[12]。白细胞瘀滞、肿瘤溶解综合征和弥散性血管内凝血是HAL早期最常见的致死性并发症，三者可互为因果，迅速降低白细胞能阻止白细胞瘀滞症的发生[13]，但白细胞下降过快可能增加肿瘤溶解综合征和凝血障碍的风险[14]，大大增加了HAL患儿早期治疗的难度。白细胞单采法可降低HAL肿瘤负荷，但能否降低早期死亡率和提高存活率仍存在争议[15-18]，尤其对于严重高白细胞血症患儿中枢神经系统症状改善不明显[19]，且因需要特定仪器，操作相对复杂，治疗期间常影响凝血功能，可能增加出血，尤其是颅内出血风险[17]。研究[20]发现小剂量激素、渐进式加量疗法治疗儿童急性高白细胞性淋巴细胞白血病较为安全，可防止肿瘤溶解综合征的进展。小剂量化疗常被用于急性高白细胞性髓系白血病患者[13]。但上述治疗均需待骨髓分型结果再开始治疗，延长高白细胞血症持续时间，增加早期发生致死性并发症的风险。羟基脲非特异性白细胞杀伤作用可有效降低急性淋巴细胞白血病和(或)急性髓系白血病外周血白细胞数量，故在未明确白血病分型时可作为过渡治疗[15, 20]，但不同患儿药物敏感性不同，羟基脲有效剂量个体差异大，治疗过程中需密切监测血象，及时调整羟基脲剂量。

颅内出血是HAL患儿白细胞瘀滞所致常见的致死性并发症之一[21-23]，极大地影响HAL患儿预后。急性白血病患儿颅内出血发生率仅0.18%，但随着外周血白细胞计数的增加，早期颅内出血的发生率明显升高，在白细胞>400×109·L-1时发生率可高达17.9%[24]。HAL时大量白血病细胞在血管内瘀滞并浸润管壁，导致血流缓慢、组织缺血缺氧，并释放血管活性物质、破坏小血管壁引起颅内出血[25]，此时CTA检查往往无异常发现。HAL患者往往合并贫血，输注红细胞在疾病早期可能增加血液黏滞度、从而增加颅内出血的风险，本文中7例输注红细胞的患儿，5例于输红细胞后即出现意识障碍、影像学检查示颅内出血，故无症状患者应严格把握输血指征，红细胞应小剂量缓慢多次输注[1]。值得关注的是，HAL白细胞下降过程中，由于大量白血病细胞溶解破坏，释放各种促凝物质，可诱发DIC、导致颅内出血[26]，故HAL在白细胞下降过程中亦应密切监测神经系统症状和体征。充分镇静可减少颅内出血的发生，部分患者早期可仅表现为眼底出血或神经系统体征阳性，故应重视眼底检查及神经系统查体。除补充凝血因子及血小板外，重组可溶性血栓调节蛋白(recombinant soluble thrombomodulin, rTM)可缩短弥散性血管内凝血病程，减少弥散性血管内凝血所致颅内出血等早期死亡事件，提高急性白血病患者生存率[27]。

A：双小腿曲侧多发灶状瘀斑，略隆起于皮面，沿胫前静脉走形分布；B:双侧额顶叶多发血肿伴双侧脑室前角受压；C:脑干多发血肿；D:头颅CTA：双侧大脑各动脉主干及分支走形、分布正常

图2 1例典型HAL合并颅内出血患儿皮肤及影像学改变

综上所述，儿童严重急性HAL的早期易合并致死性并发症，尽快平稳降低循环中白细胞数量、积极防治颅内出血等致死性并发症，可提高其早期生存率，为后续化疗创造条件。