环境内分泌干扰物与早产的相关性

吕 姗 陈发钦

(右江民族医学院附属医院妇产科,广西百色市 533000，电子邮箱：412787415@qq.com)

【提要】 环境内分泌干扰物(EEDs)广泛存在于环境中，是环境中天然存在或污染的外源性化合物或混合物，能够干扰机体内自然激素的合成、分泌、转运、结合、作用和消除等过程，表现出与自然激素或抗自然激素相似的生理学作用，从而能改变内分泌系统功能，并能在完整个体、或其后代、或(亚)人群中引起不良健康效应。EEDs与新生儿早产发生相关。本文从EEDs的种类及危害、对新生儿早产的影响及其作用机制等方面进行综述。

环境内分泌干扰物(environmental endocrine disruptors,EEDs)也称内分泌干扰化学物，是环境中天然存在或污染的一类外源性物质或化合物，可模拟天然激素生理、生化作用，干扰或抑制生物体内分泌、神经、免疫和生殖系统功能，并产生可逆性或不可逆性生物学效应[1]。20世纪60年代至70年代，研究者开始对一些工业化合物、杀虫剂、烷基酚类、多氯联苯化合物等的雌激素活性进行验证。这类探索推动了内分泌干扰物与人类健康之间相关性的研究探索[2-3]。当前，有关环境化学物内分泌干扰效应的研究，已成为探索人类生殖障碍、发育异常、某些癌症及有关生态效应的热点之一。

1961年，世界卫生组织将早产定义为妊娠满28周而不足37周的分娩。2013年的一项流行病学调查显示，自1981年以来，全球早产率增加了30%，2006年全球早产率达到顶峰[4]。我国2010年的调查结果显示，我国的早产儿占新生儿出生总数的15%[5]。

既往研究主要侧重于生殖道感染、孕期不良嗜好、母亲营养不良等因素对早产的影响[6-7]。近年来，大量的实验证据以及流行病学的调查表明，EEDs可以通过模拟或抑制内源性激素影响激素受体家族、干扰内源性激素的产生，从而改变内分泌与生殖系统的正常功能，影响人一生中所有敏感时期(妊娠期、新生儿期、青春期、生殖期以及老年期)[8]，最终对人类及其后代的健康造成不良影响。本文主要就EEDs与早产的相关性进行分析。

1 EEDs的种类及危害

EEDs会导致未受损伤的有机体发生逆向健康改变，或使有机体后代的内分泌功能发生改变。目前发现的环境内分泌干扰物主要来源于工业农业生产、医疗用品等的废水废气废渣的排放，如洗涤剂、塑料增塑剂、除草剂、有机磷农药、合成树脂原料、绝缘材料等物质及其降解产物。EEDs的种类繁多，多达上百种，包括塑料增塑剂中的邻苯二甲酸酯类(phthalateesters,PAEs)、洗涤剂中的烷基化苯酚类、有机氯农药中的双对氯苯基三氯乙烷(DDT)、塑料制品焚烧产物四氯联苯二噁英，以及其他工业化学物质合成树脂原料中的双酚A、绝缘材料中的多氯联苯等[9]。加拿大第2次环境污染监测报告显示，在90%以上的6岁以上一般人群的尿液中可检测出双酚A[10]。

EEDs在环境中稳定不易降解甚至不降解，在生态环境中可以通过食物链被富集，通过各种途径进入人体，对人体健康产生潜在危害[11]。研究表明，目前有60～70种环境化学污染物具有雌激素活性，达数百种已被确定具有激素样作用，能干扰机体内分泌功能和导致代谢紊乱，最终产生不同的毒效应[12]。目前，国内外研究报告的主要毒效应有引起泌尿和生殖系统疾病、代谢紊乱、神经毒性、肝毒性、肥胖、甲状腺癌以及儿童性早熟、子代早产、低出生体重等[12]。

2 EEDs暴露对早产的影响

本文以人类生活中最常接触的PAEs和双酚A为例，分析EEDs对早产的影响。在过去的几十年中，早产的发生率一直在上升，促成这一趋势的因素仍在探索中。目前有研究结果显示，暴露于EEDs可能在早产的发生中起到一定的作用。有学者认为，随着孕母机体PAEs、双酚A含量的增加，早产率明显增加[13-14]。Cantonwine等[15]对墨西哥孕妇进行研究后发现，<37孕周分娩的孕妇尿液双酚A、PAEs含量高于足月分娩的孕妇，且早产率和尿液双酚A、PAEs含量呈线性关系。Huang等[7]评估了207名中国孕产妇脐带血中15种PAEs水平与早产的关系，发现PAEs暴露与早产有明显相关性(P<0.05)。Cantonwine等[16]发现孕母的双酚A暴露会引发女婴早产，而在男婴中未得到类似的结果，即双酚A暴露是否会导致早产可能与婴儿性别有关。但是，Adibi等[17]通过对美国4个州的283名孕产妇进行研究后发现，与邻苯二甲酸二辛酯浓度位于第25百分位的孕妇相比，邻苯二甲酸二辛酯浓度位于第75百分位的孕妇的分娩孕周延长了2 d，而暴露于邻苯二甲酸单-2-乙基己酯和邻苯二甲酸-2-乙基-5-氧代己基酯(均为EEDs分解产物)增加了剖宫产的概率，但却降低了早产的概率。因此，EEDs暴露与早产的具体关系尚不确定。

3 EEDs导致早产的可能机制

目前的研究表明，EEDs导致新生儿早产可能与DNA损伤、氧化应激、全身炎症反应、内分泌干扰等有关[18]。

3.1 EEDs通过受体介导途径或非受体介导途径发挥作用 EEDs可以通过结合细胞外的膜受体，转运到细胞核内与启动子位置结合，从而启动目的基因的表达，并影响体内不同激素的表达，如雌激素、甲状腺激素等的内分泌过程；也可以通过与类固醇激素受体相互作用，破坏内源激素及其受体的作用，或者直接影响与激素合成有关酶的活力，从而改变正常的基因表达和相关的细胞内信号通路[19]。

3.2 EEDs通过胎盘屏障系统发挥作用 妊娠期和新生儿期是双酚A暴露的最敏感时期，双酚A以低于每日暴露极限安全范围(50 mg/kg)的剂量作用于妊娠期女性时就可以产生负面作用[20]。Huang等[7]发现，孕妇脐带血中的PAEs水平较高，其与出生胎龄的相关性显著高于孕妇静脉血液、母乳和尿液PAEs水平与出生胎龄的相关性；同样，Vandenberg等[21]发现可以在孕妇的羊水、脐带血、胎盘及乳汁中检测到双酚A。因此，脐带血中的PAEs可能是通过胎盘屏障来影响胎儿早产。

3.3 EEDs通过其他途径发挥作用 EEDs可能经体内一系列酶系代谢后形成多环芳烃环氧化物其具有亲电子特性，可以和生物大分子DNA结合形成加合物，从而造成DNA损伤[18]。正常分娩可伴随细胞因子的产生、炎症反应的激活，时间较短不会影响母亲和胎儿，但是当受到空气污染物、感染等刺激，炎症反应变为长期慢性的反应，就可能改变正常孕周，引发早产[22]。

4 小结与展望

EEDs通过一系列的调节机制影响孕妇的妊娠过程，进而对胎儿产生一定影响。然而不同EEDs带来的影响不同，具体的作用机制还处在探索阶段，仍然需要更大而系统的科研数据来支撑。同时，不同胎儿孕周从母体吸收的营养不尽相同，EEDs在不同孕周对胎儿的影响也可能有差别。但是，目前的研究重点是探索EEDs的浓度对某个孕周胎儿的影响，很少有关注EEDs对整个妊娠阶段的影响，中国在这方面的研究尤为缺乏。此外，由于目前关于PAEs和双酚A对早产结局的影响还存在一定的争议，EEDs引起新生儿早产的具体机制也仍然需要进一步探索。

降低早产儿的发生率，对于降低我国疾病负担、提高出生人口质量有着重要的意义。在今后的研究中，除了母体营养、社会经济因素、生活习惯等的影响外，还要重视外环境因素对母体及胎儿健康的影响，为将来的干预预防提供理论基础。笔者认为，为了方便调查研究，应该建立灵敏、经济和高效的检测EEDs的方法，这是评价EEDs干扰活性的前提。同时，当前EEDs渗透生活的各个方面，成为不可或缺的部分，因此今后对其的研究应该从作用机制方面进行更深入的探索，尤其是EEDs在生殖与发育毒性方面的机制探究。随着科技进步，各个学科之间的相互渗透，多学科融合研究，相信人类对EEDs危害的认知及控制对策将会取得更大的进展。