内镜下胃底静脉内注射组织胶联合聚桂醇治疗肝硬化食管胃底静脉曲张的应用价值

孔梦娟 周 贤 罗小庆

(西南医科大学临床医学院消化内科，四川省泸州市 646000，电子邮箱：1061658232@qq.com)

肝硬化门静脉高压所致食管胃底静脉曲张破裂出血(esophageal gastric fundal variceal bleeding，EGVB)为消化内科常见危急重症，重度EGVB可导致消化道大出血，甚至危及生命[1]。EGVB的病死率高达30%，1年内再出血的发生率为30%[2]。目前临床上治疗EGVB的方法包括内镜、介入及外科手术治疗等，其中内镜治疗以组织胶注射术、硬化剂注射术、曲张静脉套扎及上述两种或多种方法联合治疗常见[3]。既往研究显示，聚桂醇是一种常用的治疗静脉曲张的泡沫硬化剂，其注入血管后可增大与血管内皮的接触面，延长接触时间，从而增强止血效果[4]。本研究探讨内镜下组织胶联合聚桂醇治疗肝硬化食管胃底静脉曲张(esophageal gastric fundal varices，EGV)的应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2014年8月至2018年6月在西南医科大学附属医院消化内科确诊的197例肝硬化EGV患者的临床资料。所有患者均符合《食管胃底静脉曲张内镜下诊断和治疗规范试行方案》[5]中EGV诊断标准。纳入标准：(1)经影像学及内镜确诊为肝硬化所致EGV的患者；(2)既往未采用其他手术方案治疗且临床依从性好者。排除标准：(1)合并其他严重机体病变者；(2)合并恶性肿瘤者；(3)存在肝性脑病等严重并发症者。根据治疗方式分为两组，其中行组织胶联合聚桂醇治疗的72例患者为联合聚桂醇组，行单纯组织胶治疗的125例患者为单纯组织胶组。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究均获得患者及其家属知情同意。

表1 两组患者临床资料比较

1.2 器械和材料 Q-260型电子胃镜购自Olympus公司，组织胶黏合剂(α-氰基丙烯酸正丁酯)购自北京瞬康医用胶有限公司(批号：140728)，50%葡萄糖购自上海信谊金朱药业有限公司(批号：14070802，规格：20 mL/支)，聚桂醇(聚氧乙烯月桂醇醚)购自陕西天宇制药有限公司(批号：20140402，规格10 mL/支)。

1.3 注射方法 (1)联合聚桂醇组：采用“改良三明治夹心法”[3]内镜下胃底静脉内注射组织胶联合聚桂醇。首先在内镜下寻找靶向注射部位，确定穿刺点后，向内镜通道孔注射50%葡萄糖3～4 mL以避免组织胶在钳道内凝固，穿刺针完全进入血管后快速强力依次推入聚桂醇2～8 mL、组织胶0.5～1.0 mL及50%葡萄糖3～4 mL，每次使用总剂量不超过40 mL，用镜壁检查血管硬度，如血管仍未变硬则重复注射，组织胶剂和聚桂醇使用量根据曲张静脉瘤体大小[3，5]决定，直到目标血管完全变硬。(2)单纯组织胶组：采用“经典三明治夹心法”[3]内镜下胃底静脉内注射组织胶。组织胶注射操作方法与联合聚桂醇组一致，依次强力推入50%葡萄糖3～4 mL、组织胶0.5～1.0 mL、50%葡萄糖3～4 mL，其中组织胶使用剂量根据患者曲张静脉瘤体大小[3，5]决定，每次注射1～3点[3，5]。

1.4 观察指标 (1)临床疗效：止血成功率、再出血率、死亡率。止血成功定义为治疗后72 h无活动性出血(活动性出血指内镜治疗后又发生新鲜呕血或无输血情况下血红蛋白继续下降30 g/L以上)；分别于治疗后1周、1个月、3个月、6个月、12个月、24个月、36个月评估再出血率和死亡率。(2)随访观察1周到45个月不等，记录治疗次数及治疗间隔时间，比较两组再次治疗率。(3)于术前、术后第14～20天应用彩色多普勒超声观察门静脉血流动力学变化，指标包括门静脉血管内径、脾静脉血管内径及脾脏厚度。(4)观察并记录两组患者治疗过程中并发症发生情况，比如排胶溃疡、门静脉高压性胃病、术中出血、脏器栓塞、溃疡穿孔、发热、严重过敏等。(5)比较两组患者内镜治疗费用、住院总费用及住院时间。

1.5 统计学分析 应用SPSS 24.00软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25，P75)]表示，比较采用秩和检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 两组患者止血成功率、术后1周、1个月、36个月再出血率差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后3个月、6个月、12个月、24个月，联合聚桂醇组再出血率均低于单纯组织胶组(均P<0.05)。随访期间，联合聚桂醇组有1例患者于治疗后19个月死于再出血；单纯组织胶组有2例患者分别于治疗后2个月、9个月死于再出血，两组死亡率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者治疗次数、间隔时间及再次治疗率比较 联合聚桂醇组中有1例(1.4%)患者进行了第二次治疗，两次治疗间隔时间为5个月。单纯组织胶组中有26例(20.8%)患者进行了第二次治疗，两次治疗间隔时间为2d～23个月，其中6例患者进行了第三次治疗，与第一次治疗间隔时间为32 d～2年；1例患者进行了第四次治疗，与第一次治疗间隔时间为2年。联合聚桂醇组再次治疗率低于单纯组织胶组(χ2=14.555，P<0.001)。

2.3 两组患者治疗前后门静脉血流动力学变化 治疗前两组患者的门静脉血管内径、脾脏厚度差异均有统计学意义(均P<0.05)，但脾静脉血管内径差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后联合聚桂醇组门静脉血管内径、脾静脉血管内径均较治疗前减小(均P<0.05)，但治疗前后脾脏厚度差异无统计学意义(P>0.05)；单纯组织胶组门静脉血管内径、脾静脉血管内径、脾脏厚度均较治疗前增加(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后彩色多普勒超声动态变化(x±s，mm)

续表3

2.4 两组患者治疗过程中并发症发生情况 两组患者均未出现术中出血、脏器栓塞、溃疡穿孔、严重过敏等严重并发症。治疗过程中，联合聚桂醇组患者出现发热1例，排胶溃疡8例，门脉性胃病30例，并发症发生率为40.3%(其中有部分患者同时有2种及以上的并发症)；单纯组织胶组患者出现发热3例，排胶溃疡15例，门脉性胃病56例，并发症发生率为45.2%(其中有部分患者同时有2种及以上的并发症)；两组患者并发症发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.562，P=0.468)。

2.5 两组患者治疗费用及住院时间比较 联合聚桂醇组内镜治疗费用为[7 523.1(5 974.3，9 011.7)]元，低于单纯组织胶组的[8 479.5(7 348.4，1 207.3)]元(u=6.457，P=0.034)。联合聚桂醇组住院总费用为[34 215.8(23 765.4，48 194.7)]元，低于单纯组织胶组的[47 421.5(31 376.4，70 819.4)]元(u=5.943，P=0.029)。联合聚桂醇组、单纯组织胶组住院时间分别为[11,(8.5,13.5)]d、[13,(11.5,15.5)]d，两组住院时间差异无统计学意义(u=2.178，P=0.875)。

3 讨 论

EGV一级预防的目的是防止静脉曲张形成和进展，预防中度及重度静脉曲张破裂出血和并发症发生，提高生存率，主要措施包括药物治疗、内镜治疗、内镜联合药物治疗、外科手术治疗等。EGV二级预防的目的是减少再出血及病死率，主要措施包括药物治疗、内镜治疗、外科或放射介入治疗等[6]。

研究显示，EGVB是肝硬化门静脉高压患者最常见和最凶险的并发症，其病死率高达50%以上，首次出血病死率可高达20%～40%，再次出血发生率达50%～80%[7-8]。积极控制EGVB病情进展，防止再出血发生是延长患者生存期的重要手段。目前临床上治疗EGVB的方法包括外科手术、介入及内镜治疗等，其中内镜治疗以曲张静脉套扎、硬化剂注射术、组织胶注射术及上述两种或多种方法联合治疗常见。随着内镜技术的不断发展，目前内镜治疗已使EGVB的病死率较既往无内镜治疗时下降10%左右，国内外学者普遍认为EGVB内镜下治疗首选组织黏合剂注射治疗[4，7]。

组织胶主要成分为氰基丙烯酸丁酯、稳定剂及阻聚剂等，其栓塞止血的主要机制为在机体血液或组织液中，组织黏合剂在微量阴离子的作用下瞬间产生聚合反应，将血管固化、堵塞；其短期临床疗效较好，但无法阻止新曲张静脉的产生，患者再出血率为8%～37%[9-13]。聚桂醇作为临床中使用最广泛的硬化剂，注入患者血管后可产生无菌性炎症，增大了组织胶、聚桂醇等与血管内皮的接触面，延长了组织胶、聚桂醇等与血管内皮的接触时间，可增强止血效果[14]。本研究结果显示，术后随访3个月、6个月、12个月、24个月，联合聚桂醇组再出血率均低于单纯组织胶组(均P<0.05)，提示与单纯组织胶治疗比较，组织胶联合聚桂醇治疗EGV疗效确切。但本研究随访时间为1周到45个月不等，近期治疗的患者随访时间不长，随着随访时间延长，可能长期再出血率高于本研究结果。研究发现，组织胶联合聚桂醇不仅可改善EGV的治疗效果，还可以减少异位栓塞的发生[15-16]。组织胶常用于治疗EGV，止血有效率达88%～100%[17-19]。本研究结果显示,两组患者止血成功率、死亡率差异均无统计学意义(均P>0.05)，表明组织胶联合聚桂醇治疗EGV的疗效确切，能有效地控制EGVB，止血成功率高。

EGV的发生是由肝硬化门静脉高压所致门静脉及其属支的血流动力学(包括门静脉血管内径、脾静脉血管内径及脾脏厚度等)发生改变所致，因此，测定门静脉及其属支的血流动力学改变对于预测出血的危险性及评价内镜治疗的疗效具有重要意义[20]。本研究结果显示，治疗后联合聚桂醇组门静脉血管内径、脾静脉血管内径均较治疗前减小(均P<0.05)，而治疗前后脾脏厚度差异无统计学意义(P>0.05)；单纯组织胶组门静脉血管内径、脾静脉血管内径、脾脏厚度均较治疗前增加(均P<0.05)，表明组织胶联合聚桂醇治疗EGV可减轻门脉高压，可能改善回肝血流，有利于肝脏的血液供应和肝功能恢复。

本研究结果还显示，两组患者并发症发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，随访期间两组均未发生严重过敏反应、溃疡穿孔、脏器栓塞及术中出血等情况,与内镜下胃底静脉内注射单纯组织胶治疗比较，内镜下胃底静脉内注射组织胶联合聚桂醇治疗并未增加治疗的危险性，安全性高。此外，联合聚桂醇组再次治疗率低于单纯组织胶组(P<0.05)，提示组织胶联合聚桂醇治疗可减少治疗次数。而且联合聚桂醇组内镜治疗费用、住院总费用均低于单纯组织胶组(均P<0.05)，两组住院时间差异无统计学意义(P>0.05)，提示组织胶联合聚桂醇治疗还可减轻患者的经济负担。

综上所述，与内镜下胃底静脉内注射单纯组织胶治疗相比，内镜下胃底静脉内注射组织胶联合聚桂醇治疗EGV疗效确切，其再出血率、再次治疗率、治疗费用及住院费用更低，值得推广应用。但本研究未涉及患者生活质量方面，联合治疗是否可改善患者生活质量尚不明确，今后需开展多中心、大样本研究以进一步明确联合治疗的应用价值。