TINU综合征1例并文献复习

刘建良 李晓华

山东省莒南县人民医院 276600

肾小管间质性肾炎—葡萄膜炎综合征(Tubulointerstitial nephritis and uveitis，TINU) 是一种罕见的疾病，1975年Dobrin等[1]首先报道了该病，病因尚不明确。本文回顾分析确诊的1例TINU患者的临床及病理资料，并进行文献复习，提高对该病的认识。

1 临床资料

患者女，38岁，因“发热4个月，血肌酐升高2个月”入院。4个月前患者无明显原因出现发热，体温最高39.7℃，伴全身乏力，食欲不振，当时处于妊娠状态，未行特殊治疗。3个月前行“人工流产术”，静滴抗生素10d，仍反复发热，体温在37.6℃左右。2个月前查血肌酐162.1μmol/L，血红蛋白108g/L，血沉 97mm/h。夜尿1次/晚，有泡沫。11d前无诱因出现右眼视物不清，红肿，疼痛。病程中无口干、眼干及龋齿，无关节痛、肌痛、皮疹。入院查体：T36.7℃，BP112/79mmHg(1mmHg=0.133kPa)，右眼红肿。实验室检查：血生化：白蛋白32.4g/L，球蛋白37.0g/L，肌酐124.1μmol/L，Na+145.6mmol/L，K+3.30mmol/L，Cl-109.8mmol/L，TCO222.7mmol/L，空腹血糖5.25mmol/L。血常规：血红蛋白104g/L；血沉62mm/h，C反应蛋白6.55g/L。免疫指标：抗核抗体八项：阴性，补体C3正常、补体C4 0.51g/L(0.1～0.4g/L)，IgA 4.79g/L。抗中性粒细胞胞浆抗体：阴性，HLA-b27：阴性，轻链KAP LAM：无异常；免疫固定电泳：无异常。甲状腺功能未见异常。24h尿蛋白定量834.9mg/24h；尿常规：红细胞(-)，白细胞(-)，糖(3+)，蛋白(1+)，pH6.5，尿比重<1.005。双肾超声无异常。肾活组织检查：光镜下观察肾小管上皮细胞Granulosa变性。部分肾小管管腔扩张，可见上皮细胞脱落，部分肾小管基底膜增厚，管腔缩小，肾间质水肿，较多淋巴、单核细胞极少量嗜酸粒细胞浸润，纤维化不明显，未见新月体形成，小动脉壁增厚，内膜可见增生，管腔可见狭窄。PASM、Masson染色阴性。冰冻切片荧光染色IgG、IgA、C3、Clq均阴性，IgM(+/-)。眼科会诊检查：右眼球结膜充血、水肿，虹膜瞳孔区少量渗出，6点及8点方向与晶体粘连，考虑右眼葡萄膜炎。分析患者血糖正常，尿糖(3+)，低血钾，低比重尿，提示肾小管损伤，加之葡萄膜炎，结合肾活检结果，且排除了其他结缔组织病、肝炎及肿瘤相关肾脏病及药物性肾损害等，诊断：肾小管间质性肾炎—葡萄膜炎综合征(TILU)。给予甲泼尼龙30mg/d 静脉点滴2周，后续给予口服泼尼松30mg/d治疗并逐渐调整剂量，1个月后门诊复查血沉25mm/h，血肌酐107.9μmol/L，病情明显好转，目前患者正在随访中。

2 讨论

TINU是一种少见以特发性急性间质性肾炎和葡萄膜炎为特征的疾病，病因尚不清楚，目前多认为在一定遗传因素的基础上(HLA-DRB1＊0102、HLA-DQA1＊01、HLA-DQB1＊05、HLA-DQB101)[2]，感染(EB病毒、带状疱疹病毒等)或药物(抗生素、非甾体类药物等)可以诱发。其主要发病机制为T细胞介导的细胞免疫反应，其中修饰型C反应蛋白(modified C-reactive protein，mCRP)可能是肾小管和葡萄膜共有的一个自身抗原[3]。同时TINU中IgG水平升高，体液免疫也参与其中。

TINU约60%见于青少年，男女比例约1∶3。成人TINU占急性间质性肾炎27.7%，患者平均年龄(47.7±12.1)岁，女∶男为5.2∶1。检索迄今国内资料完整、明确诊断为TINU的文献报道共13例，结合本例，其中青少年4例，男性3例，女性1例，可能与收集病例数较少有关，提示青少年起病的急性间质性肾炎需鉴别TINU。成人TINU年龄28～74岁，平均年龄(45.1±13.8)岁，女性8例，显示该病常见于中青年女性。14例TINU伴随的非特异性症状发热占71.4%，其次乏力占64.3%。常规实验室检查显示血红蛋白不同程度下降，血沉明显增快；血沉增快程度在鉴别TINU与急性药物性间质性肾炎结论不一，14例患者中肌酐明显升高者ESR超过100mm/h。低钾血症7例，提示低钾血症为常见的电解质异常。TINU可伴发其他自身免疫性疾病如桥本甲状腺炎、IgG4相关性疾病等。

眼部表现主要为眼痛、眼红等症状的葡萄膜炎，一般双侧前葡萄膜炎多见，也可单侧，或者交替出现，后葡萄膜炎、全葡萄膜炎也有报道，甚至反复发作。统计14例患者中双侧葡萄膜炎占57.1%，3例反复发作。与肾脏症状间隔时间无特定规律，Mathieu等[4]对28例确诊TINU和13例疑似TINU患者分析显示，49%患者眼部症状和肾脏表现同时发生，20%以肾脏症状首发，出现葡萄膜炎间隔时间0.3～7个月；31%患者先出现葡萄膜炎，出现肾脏症状间隔时间0.3～13个月。而另一项[5]对31例TINU研究中，18例患者在肾穿为急性间质性肾炎后2～14个月出现葡萄膜炎。本例患者在发现肾功能异常后2个月出现单侧葡萄膜炎。标志物研究显示急性间质性肾炎患者血mCRP浓度升高可能预测葡萄膜炎。

肾脏表现：急性肾损伤常表现为非少尿型，肾小管功能障碍呈现近—远端小管功能障碍。12例血肌酐升高在117～838μmol/L。尿常规检查14例患者24h尿蛋白定量0.148～2.9g，8例出现尿糖阳性，而血糖正常。尿量变化少见，主要为夜尿增多。肾脏活检是确诊依据，14例患者肾穿结果提示急性肾小管间质性肾炎，肾小管多灶状至弥漫性萎缩，3例伴间质纤维化；浸润炎症细胞主要为淋巴细胞和单核细胞；12例免疫荧光阴性，1例IgM阳性，1例IgA、IgM、C3在系膜区和小管—间质少量沉积。肾小球未见异常或轻微病变。其中严重的间质炎性细胞浸润与急性肾小管坏死与初发肾功能明显下降相关，对总体预后影响不大[5]。目前多数病例随访无重复肾穿结果，缺乏相关性研究。

TINU目前主要应用糖皮质激素治疗，长期或复发性间质性肾炎也可加用免疫抑制剂如霉酚酸酯、环磷酰胺等。14例患者均给予糖皮质激素治疗，一般起始剂量泼尼松30～40mg/d，5例给予不同程度的甲泼尼龙冲击治疗，1例联合应用来氟米特，1例应用环磷酰胺。治疗后仅1例血肌酐未恢复正常，也较治疗前明显下降，其余13例肌酐恢复正常。多数TINU病例肾脏预后良好，也有学者持不同观点。Li等[5]对25例成人TINU随访1年发现92%患者发展为慢性肾脏病或者肾小管功能障碍，其中80%患者eGFR<60ml/(min·1.73m2)。Mathieu等报道为32%。进一步分析差异认为儿童预后相对较好；eGFR、尿NAG、a1-MG比血肌酐水平更好地评价肾脏功能；治疗方案不一致，糖皮质激素剂量及免疫抑制剂无统一性；长期随访很重要[4]。

TINU可能并不少见，尤其是成人。由于临床医师对本症缺乏认识，眼睛与肾脏病变间隔不一，容易误诊漏诊。肾内科、儿科和眼科医师应该提高对该病的重视，对急性间质性肾炎无明确原因者，应长期随访观察，及时诊断TINU。