二甲双胍与多发性骨髓瘤相关研究进展

张彩霞综述 张国君审校

多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，是原发于骨髓的浆细胞无节制增殖、广泛浸润并分泌单克隆免疫球蛋白的一种最常见的恶性浆细胞病，现可通过放化疗、骨髓移植及细胞免疫治疗等措施改善疾病预后，但患者长期生存率仍不理想，中位生存期为3～4年[1]。二甲双胍除作为降糖药物，其抗癌作用近期也引起关注[2]。文章通过介绍二甲双胍的抗肿瘤作用、多发性骨髓瘤的发病机制以及二甲双胍对骨髓瘤细胞的抑制作用，对二甲双胍与多发性骨髓瘤的研究进展进行综述。

1 二甲双胍概述

二甲双胍属于双胍类药物，是目前临床首选降糖药，主要通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。糖尿病指南明确指出二甲双胍可作为2型糖尿病患者控制血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。近年来，研究发现二甲双胍不仅具有良好的降糖作用，其对乳腺癌、结肠癌及妇科肿瘤等实体肿瘤以及血液肿瘤也有促进癌细胞凋亡的作用[2-5]。

二甲双胍的抗肿瘤机制包括：腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase， AMPK)依赖途径、 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)受体途径、诱导细胞周期停滞，促进细胞凋亡等[6]，主要通过下述2种机制发挥抗骨髓瘤细胞的作用。

1.1 AMPK依赖途径 二甲双胍抑制呼吸转运链复合体Ⅰ(NADHⅠ)，通过腺苷酸激酶(enzyme adenylate kinase，EAK)的催化作用或连续磷酸化肝脏激酶B(liver kinase B, LKB)，从而促进AMPK磷酸化，AMPK的激活抑制下游丝氨酸激酶(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号传导,进而抑制肿瘤细胞增殖及mRNA翻译[7-8]。

1.2 IGF受体途径 IGF与其受体相互作用可增加AKT/mTOR激酶活性，从而实现抗细胞凋亡。二甲双胍诱导血液中IGF浓度降低，阻止IGF与其受体信号通路的激活，减少正常细胞突变及肿瘤细胞生长的发生；且IGF受体通路的抑制，进一步增加AKT /mTOR激酶的活性，从而达到抗肿瘤的作用[7]。

2 多发性骨髓瘤概述

2.1 多发性骨髓瘤及其发病机制 多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种恶性血液系统疾病，好发于老年人，常表现为CRAB症状，即血钙增高(C)、肾功能损害(R)、贫血(A)、骨病(B)。即使伴随着硼替佐米、来那度胺等免疫抑制剂以及联合造血干细胞移植的出现，多发性骨髓瘤目前仍无法治愈，患者在疾病治疗中或治疗后的任何阶段都有可能进展至难治、复发或者耐药阶段。

多发性骨髓瘤的发病机制尚不明确，其治疗状况尚且欠佳。研究认为，细胞因子及骨髓造血微环境与多发性骨髓瘤的发病机制相关。MM细胞可通过自分泌或旁分泌产生白介素6(interleukin-6，IL-6)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)及干扰素α(interferon-α，IFN-α)等细胞因子促进疾病进展。目前IL-6被认为是多发性骨髓瘤细胞的主要生长因子，IL-6可通过MAPK、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、JAK-STAT等信号通路激活SPK-S1P信号，进一步上调Mcl-1从而调节骨髓瘤细胞凋亡[9]。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是一种造血因子，G-CSFR的gp130与IL-6R的gp130同源，推测G-CSF与IL-6在gp130以后的信号传导中可协同促进骨髓瘤细胞的增殖。骨髓间充质细胞分泌的外泌体参与构成骨髓微环境的一部分，通过上调信息传导及转录激活因子3(STAT3)磷酸化信号通路，促进肿瘤细胞的增长，且外泌体可抑制患者对胰岛抗原的反应。研究发现，脂肪细胞通过增加丝氨酸/苏氨酸激酶(serine/threonine kinase,AKT)和STAT3磷酸化水平，激活Janus激酶(Janus kinase，JAK)/STAT-PI3K/AKT信号通路，促进MM细胞的生长[10-11]。MM细胞自分泌产生IGF1,IGF1可通过PI3K/AKT通路上调骨髓瘤细胞缺氧诱导因子(HIF-1α)的表达，从而促进MM细胞的增殖[12-13]。此外，白介素-10(IL-10)及干扰素(IFN)等细胞因子、髓源性抑制细胞(MDSC)及破骨细胞构成的骨髓微环境均和疾病进展有关[10-11]。陆明莹等[14]发现氧自由基代谢紊乱参与了多发性骨髓瘤疾病发生发展的全过程。

2.2 多发性骨髓瘤的治疗现状 多发性骨髓瘤作为血液系统恶性肿瘤，同样可通过放疗、化疗、手术、骨髓移植及细胞免疫等方式进行治疗，然而化学药物治疗仍是目前首选治疗方式。多发性骨髓瘤细胞的靶向治疗药物如蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂从分子水平对MM患者进行靶向治疗，取得了良好的治疗效果[15]。以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂作为当前骨髓瘤治疗的一线用药，具有严重的神经毒性，且患者对硼替佐米及度胺类免疫调节剂的耐药性是疾病难治复发的一大障碍。

3 二甲双胍与多发性骨髓瘤

MM细胞的生长和增殖依赖于骨髓瘤微环境，现普遍认为，IL-6是多发性骨髓瘤发病相关的细胞因子,是由骨髓瘤细胞及骨髓基质细胞等通过自分泌和旁分泌产生，促进MM的增殖并阻碍其凋亡[16]。IL-6促进骨髓瘤细胞内生长信号的传导取决于由2个IL-6分子、2个IL-6Rα分子和2个gp130分子形成的六聚体，该六聚体使JAK家族激活，启动信号转导途径如JAK-STAT途径和RAS-AMPK途径[17]。Podar及Poffler提出，IL-6可活化JAK/STAT3等信号通路，调节miR21基因表达，促进MM细胞增殖，抑制MM细胞的凋亡，促进正常浆细胞向骨髓瘤细胞的转化[18-20]。有研究发现，二甲双胍可抑制IL-6活化STAT3,下调STAT信号通路进而抑制其促肿瘤作用，抑制多发性骨髓瘤细胞增殖，促进细胞凋亡[21-22]。汤轶[23]也认为，二甲双胍可抑制IL-6激活JAK-STAT通路发挥抗肿瘤作用。

胰岛素或胰岛素样生长因子是骨髓瘤细胞增殖的重要生长因子。IGF与其受体结合，激活下游PI3K/AKT/mTOR信号通路，介导MM细胞的增殖，因而，该通路成为治疗MM的重要靶点[24]。二甲双胍抑制MM细胞IGF-IR的表达，减少IGF-IR/PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活，从而发挥抗骨髓瘤作用。二甲双胍抑制MM细胞增殖呈时间—剂量依赖，时间越长，剂量越大，作用效果越显著。此外，研究发现，二甲双胍可促进骨髓瘤细胞凋亡，将细胞周期停留在G1期[25]。Grimaldi等[26]研究发现，二甲双胍通过抑制AKT/mTOR信号通路而抑制骨髓瘤细胞增殖，而胰岛素可激活PI3K/AKT/mTOR信号通路。Wang等[27]发现，外源性胰岛素与肿瘤患者疾病总体生存率下降有关，二甲双胍对提高疾病无进展生存期相关。二甲双胍的IGF途径抗肿瘤机制提示合并糖尿病的骨髓瘤患者使用二甲双胍降糖较使用胰岛素降糖对抗肿瘤作用效果或许更好。

硼替佐米是一种新型蛋白酶体抑制剂，是在蛋白降解的“泛素—蛋白酶体”通路理论上研发的新型抗肿瘤药物，应用硼替佐米或硼替佐米与其他药物联合应用，骨髓瘤患者早期均可获得较好的缓解率，然而疾病的复发率也高，部分患者复发后仍对硼替佐米敏感，部分则发展为复发耐药。新诊断骨髓瘤患者肿瘤基因表达谱表明：编码葡萄糖调节蛋白78(grp78)的HSPA5基因过表达与临床对硼替佐米的反应降低有关。grp78是内质网功能的中心调控因子，担任分子伴侣的角色，促进了多发性骨髓瘤的耐药性[28]。grp78激活未折叠蛋白反应(URP)，并促进细胞保护性自噬,自噬是一种减轻内质网应激和拮抗凋亡的促生存机制[29]。硼替佐米可引起不必要的蛋白质积累和内质网应激，从而激活URP和自噬，二甲双胍可提高硼替佐米的抗肿瘤作用，且二甲双胍和硼替佐米协同作用可通过抑制grp78增加细胞凋亡[7]，减少患者对硼替佐米的耐药，增强MM患者对硼替佐米的反应，改善疾病的治疗效果。

体外实验认为二甲双胍可促进多发性骨髓瘤细胞凋亡，与硼替佐米协同治疗MM具有积极意义，然而临床上很少有相关研究。意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)是多发性骨髓瘤疾病的早期阶段，研究发现，诊断为意义未明的单克隆免疫球蛋白血症的糖尿病患者，使用二甲双胍4年或更长时间可降低MGUS进展为多发性骨髓瘤的风险(OR0.47,95%CI0.25～0.87)[30]。

4 结论与展望

多发性骨髓瘤好发老年人，其治疗常涉及激素，因而患者化疗前后常同时合并糖尿病。二甲双胍不仅具有良好的降糖作用，也可通过分子水平促进多发性骨髓瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。对于不合并糖尿病的多发性骨髓瘤患者，是否使用二甲双胍作为一种辅助抗肿瘤药物尚无定论。目前发现二甲双胍在急慢性白血病中的临床研究较多，普遍认为二甲双胍可提高患者无病生存期及总生存率、降低疾病复发率，对疾病预后具有积极意义[31-33]，对二甲双胍抗骨髓瘤细胞的机制已有相关研究，然而临床上相关数据较少，需引起重视并进一步研究。二甲双胍在多发性骨髓瘤中的积极作用在临床研究中有待证实，从而对当前疾病的难治复发提出新的诊疗手段，改善患者的疾病预后。