凝血相关参数对社区获得性肺炎进展为脓毒症的预测价值研究进展

潘萌萌，廖明喻综述 焦光宇审校

社区获得性肺炎(CAP)是呼吸科的常见病种，同时还是造成脓毒症的最常见原因[1]。统计发现，脓毒症患者的病死率为30%～80%，因此如何正确评估CAP患者的病情是临床医生急切需要解决的问题。目前临床上普遍应用肺炎严重指数(PSI)分级对社区获得性肺炎患者进行病情评估，但上述评分涉及指标较多，造成实际操作繁琐，限制临床应用。有研究者提出PSI评分中年龄因素所占比重过大，单纯依靠该评分是不恰当的[2]。近年来越来越多的国内外研究表明，炎性反应与凝血这两大系统在社区获得性肺炎和脓毒症的发病机制中起到了重要作用，以组织因子(TF)介导的外源性凝血途径在炎性反应凝血过程的启动环节中更是占据着重要地位，凝血系统的作用可呈双刃剑，在炎性反应早期，凝血系统可限制炎性反应在全身的扩散，帮助病情控制，但当炎性反应失衡时，凝血系统可加重其对全身的打击。鉴于两者之间的联系，本文综述了社区获得性肺炎进展为脓毒症时凝血功能紊乱的病理生理机制，以及凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)等凝血相关参数对CAP进展为脓毒症的预测价值，旨在帮助临床医生筛选出高危CAP患者，及时选择恰当的对症治疗方案，改善CAP患者的预后。

1 社区获得性肺炎患者凝血系统的变化

CAP指在院外罹患的感染性肺实质炎性反应，其发病部位包括终末气道、肺泡和肺间质，病原微生物、理化因素、免疫损伤、过敏及药物等均可为其致病因素。CAP在我国发病率较高，徐悦利等[3]研究发现CAP患者体内存在着不同程度的凝血系统功能紊乱，表明CAP的病情进展与炎性反应及凝血激活密不可分，全身凝血系统功能障碍主要包括凝血活化、抗凝抑制以及纤溶亢进[4-5]。国内外研究已有报道称PT和APTT可作为感染性疾病病情严重程度的早期预测指标。Levi等[6]报道了重症肺炎患者的影像学严重程度与D-二聚体升高程度呈正相关。Querol-Ribells等[7]发现全肺肺炎患者D-二聚体水平明显高于节段性肺炎患者。Arslan等[8]报道CAP严重程度与D-二聚体升高呈正相关。徐悦利等[3]研究表明CAP严重程度与D-二聚体和FDPs的变化有紧密联系，提示肺炎患者体内存在凝血系统紊乱，并随着病情的加重而加重。

2 脓毒症患者凝血系统紊乱的病理生理机制

当患者发生CAP时，炎性细胞释放大量炎性因子破坏血管内皮细胞，从而激活体内的内外源性凝血途径，同时抗凝纤溶相互作用，使血管内皮受损部位局部产生血栓，限制炎性反应进一步全身蔓延，此时炎性反应与凝血相互牵制，控制CAP患者的病情进展。而当感染后失调的宿主反应使CAP进展为脓毒症时，炎性细胞释放大量炎性因子造成炎性反应失控，进一步导致患者体内出现凝血系统功能紊乱，主要包括凝血机制激活、抗凝及纤溶机制的相对抑制，最终使患者体内形成大量微血栓或出血，甚至最终导致多器官功能衰竭(MODS)和弥散性血管内凝血(DIC)，加速病情恶化，加速患者死亡。

2.1 凝血机制激活 既往国内外研究表明脓毒症患者的凝血系统激活主要由组织因子(TF)介导，在生理情况下，血管内皮细胞和外周血细胞中检测不到TF的存在，但在炎性反应状态下，TF被内毒素(LPS)或炎性介质刺激，可以暴露在单核细胞表面；或者位于血管外的TF，可以在血管损伤部位或内皮破坏处出现于血液中，甚至在P-选择素刺激下，血细胞表面也能表达TF[4]。TF是体内外源性凝血途径启动环节中的关键性角色[9]，TF与凝血因子Ⅶa组成FⅦa-组织因子复合物 ,在有钙离子的前提下,产生凝血级联反应，激活凝血因子Ⅹ ,最终产生大量凝血酶，进而催化纤维蛋白原形成纤维蛋白，沉积在受损的血管内皮表面。

脓毒症时由于炎性细胞释放大量炎性介质，破坏血管内皮细胞，造成血管内皮细胞损伤后暴露内皮下胶原，激活内外源性凝血途径，造成PT、APTT等凝血指标较正常对照组升高。国内已有研究表明，PT、APTT等凝血指标中，PT在高龄脓毒症患者中最早出现延长[10]，因此推测，PT具有早期预测价值。

2.2 抗凝机制相对抑制 人体内分别有3大生理性抗凝物质，包括丝氨酸蛋白酶抑制物、蛋白C系统和组织因子途径抑制物，它们分别抑制激活的维生素K依赖性凝血因子(FⅦa除外)、辅因子FⅤa和FⅧa，以及外源性凝血途径。在脓毒症导致的凝血系统功能受损中，3种抗凝途径均可造成损伤；同时内毒素和炎性因子使血管内皮细胞上的血栓调节蛋白和硫酸乙酰肝素的表达减少,造成内皮细胞表面的抗凝状态转变为促凝状态[11-12]。

2.2.1 丝氨酸蛋白酶抑制物：血浆中的丝氨酸蛋白酶抑制物主要有抗凝血酶(AT)、肝素辅因子Ⅱ、C1抑制物等，其中AT占主要地位，其可灭活60%～70%的凝血酶。AT由肝脏和内皮细胞产生，能与凝血酶结合成凝血酶—抗凝血酶复合物(TAT)，从而抑制凝血酶的活性。AT的直接抗凝作用与肝素有关，但生理情况下由于血浆中几乎无肝素存在，所以其直接抗凝作用很弱，主要通过与内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素结合而发挥抗凝功能。脓毒症时，首先，TAT的形成消耗了大量的抗凝血酶；其次，中性粒细胞释放蛋白水解酶灭活AT；再次，AT可以渗漏到血管外[13]；最后,肝脏合成能力的下降也是造成AT减少的一个重要原因，这些因素均可导致脓毒症时AT数量减少以及活性下降。

当CAP发展为脓毒症时，AT通常因为消耗而较正常对照组降低，而低水平与病死率增高有关[14]。许燕京等[15]研究表明脓毒症患者的AT-Ⅲ水平可以协助临床医生评估病情。Levi等[14]研究也表明严重的炎性反应过程中，AT水平的快速降低与预后不良相关联。

2.2.2 蛋白质C系统：蛋白质C系统主要由以下成分构成，蛋白质C(PC)、凝血酶调节蛋白(TM)、蛋白质S和蛋白质C的抑制物。当凝血酶与血管内皮细胞上的TM结合后，可以使蛋白质C活化，后者可分解FⅧa和FⅤa，从而避免了凝血系统的过度活化。活化蛋白C(APC)除了抗凝血作用外，还具有抗炎、抗细胞凋亡和内皮屏障保护作用，上述效应统称为APC的细胞保护作用。蛋白C需要依靠血栓调节蛋白(TM)和内皮细胞蛋白C受体(EPCR)活化，从EPCR解离后，APC可以发挥其抗凝血功能。此外 APC还可发挥一定的纤溶作用，首先 APC可以抑制凝血酶的生成；其次 APC可以通过结合纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1从而防止组织纤溶酶原激活物(t-PA)的失活，最后APC还可阻断凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)激活[16]。这些抗凝血和纤溶特点是APC在脓毒症等疾病期间发挥间接保护作用的原因[17]。在生理条件下，PC/APC途径与促凝血蛋白酶保持平衡，但当炎性反应发生时白细胞介素(IL)-1β等细胞因子可下调内皮细胞上TM的表达[18]，此外，中性粒细胞弹性蛋白酶从内皮表面切割TM，导致TM的活性降低。另外,由于C4结合蛋白增加导致游离的蛋白S减少,也减弱了APC 的功能[19]，这些均可能导致蛋白质C系统功能障碍。

既往研究表明脓毒症患者的PC和APC水平降低，这与严重器官功能障碍，早期病死率和不良后果有关[20]；使用APC治疗脓毒症休克患者，可以显著降低IL-6、IL-8等炎性介质以及纤维蛋白原和D-二聚体水平[21]，能明显改善脓毒症患者的预后。

2.2.3 组织因子途径抑制物(TFPI)：TFPI是外源性凝血途径的特异性抑制物，目前认为，TFPI是体内主要的抗凝物质。生理情况下TFPI可与内皮细胞表面的葡糖胺聚糖(GAGs)结合发挥其强大的抗凝作用，GAGs是TFPI发挥作用的前提[9]，而在脓毒症时，细胞因子的大量释放抑制了GAGs的正常合成，从而减弱了TFPI的正常功能。研究表明,在内毒素的作用下,TFPI可发生相对缺乏,抑制TF的能力减退，最终导致凝血酶的大量生成[19]。

2.3 纤溶机制相对抑制 人体内主要包括纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)和α2-抗纤溶酶(α2-AP)。在脓毒症凝血活化最强时，内源性纤维蛋白溶解基本上被关闭。凝血酶引起PAI-1从内皮细胞中释放，并且可以激活血浆中的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)，这两者都将影响纤溶酶原激活，从而减少纤溶酶的凝块溶解[12]，主要是由患者血浆中PAI-1水平增加造成[5]，既往有研究表明，PAI-1基因的功能性突变4G/5G多态性不仅影响PAI-1的血浆水平，而且还与革兰阴性脓毒症的临床结果有关，4G/4G 基因型的 PAI-1水平高于5G/5G 基因型[22-23]。既往实验可证实脓毒症发生时，内毒素可以刺激PAI-1的释放。

脓毒症发生时，凝血系统被激活，微循环内形成大量血栓，造成纤溶系统亢进，导致D-二聚体明显升高，但随着PAI-1持续缓慢的生成，纤溶系统逐渐被抑制，最终减慢了微血栓的清除速度。刘春峰[19]研究表明了PAI-1与脓毒症的关系，提示严重脓毒症患者PAI-1的升高水平与预后不良密不可分。

3 总 结

综上所述，脓毒症是CAP患者的常见并发症，当CAP患者进展为脓毒症时，失调的宿主反应可以导致患者体内凝血、抗凝、纤溶系统发生功能障碍，最终造成凝血酶的大量生成，使纤维蛋白原活化为纤维蛋白，微血管内血栓广泛形成以及毛细血管通透性增加，继而导致微循环障碍，造成临床医生治疗困难。因此，通过临床上常见的凝血相关参数，早期进行CAP患者进展为脓毒症的风险预测逐渐成为热点问题。由上述总结的凝血功能障碍的病理生理机制可知，CAP进展为脓毒症时凝血功能障碍的原因不是由单一因素造成，而是上述三者之间的平衡被打破，因此提出通过凝血/纤溶指标的动态变化来监测CAP及脓毒症患者的凝血功能，及时筛选出高危CAP患者，指导临床医生进行恰当的治疗策略，避免脓毒症的发生，从而有效改善CAP患者的预后。