10例伊沙佐米不良反应分析*

周冉，方玉婷，李民，沈爱宗

[中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)药剂科，合肥 230001]

伊沙佐米(ixazommib)作为首个口服蛋白酶抑制剂(proteasome inhibitor，PI)，与来那度胺、地塞米松联合用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)。2015年11月获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，2018年4月在我国上市。伊沙佐米说明书中记载的常见不良反应(adverse drug reactions，ADRs)(≥20%)有皮疹、腹泻、便秘、血小板减少、周围神经病变等[1]。目前国内尚无关于伊沙佐米致ADRs的个案报告，但国外陆续有关其导致ADRs的个案报告。本研究以国外个案报道的文献为基础，分析伊沙佐米ADRs的发生特点，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 检索中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、Pubmed数据库、Medline数据库、Web of Science数据库，中文以“伊沙佐米”、“不良反应”；英文以“ixazomib”、“Ninlaro”、“adverse”等为检索词，检索时间为2015年11月至2020年1月，收集国内外公开发表在医学期刊上关于伊沙佐米的ADRs个案报告，逐篇查阅原文，排除综述、剔除描述不详细和重复报告、以及按照《药品反应报告和监测管理办法》无法判断药品不良反应关联性的报告，得到符合条件的文献9篇[2-10]，均为英文文献，共计10例。

1.2方法 采用回顾性研究方法，详细记录10例个案报告，记录患者性别、年龄、用药原因及剂量、ADRs发生时间、临床表现和预后等有效信息并进行统计分析。

2 结果

2.1患者性别年龄分布与原患疾病 10例不良反应个案报告中，男6例，女4例，年龄59～89岁，平均(73.1±8.6)岁，年龄分布以61～80岁较多(7例)；10例病例中，患者原患疾病为复发/难治MM 9例，华氏巨球蛋白血症(waldenstrom macroglobulinemia，WM)1例。具体情况见表1。

2.2ADRs发生时间 10例ADRs报告中，发生时间为用药后7～60 d。ADRs发生时间分布为：用药3周以内5例，用药>3～6周3例，超过6周2例。

2.3伊沙佐米致ADRs累及的系统-器官及临床表现 伊沙佐米致皮肤及附件损害5例，表现为Sweet综合征(Sweet syndrome，SS)，皮肤坏死性血管炎；血液系统损害2例，均为血栓性微血管病(thrombotic microangiopathies，TMA)；中枢及外周神经系统、消化系统、心血管系统损害各1例，分别表现为进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)、急性胰腺炎(acute pancreaoitis，AP)、心脏毒性。

2.4伊沙佐米致ADRs处理及转归 10例ADRs患者中，5例经停药和(或)对症支持治疗后症状治愈或好转，3例积极治疗后仍死亡，2例放弃治疗。

2.5关联性评价 10例报告中，肯定相关2例(20%)，很可能有关8例，其中2例Sweet综合征停药后症状缓解，重复给药ADRs再次出现，并随着伊沙佐米剂量的增减加重和缓解，判断为肯定相关。

3 讨论

作为全球首个全口服治疗方案，伊沙佐米与来那度胺和地塞米松的联合治疗方案(IRd)在TOURMALINE-MM1全球Ⅲ期临床试验及中国延展试验中表现出良好的有效性和安全性[11]。然而随着伊沙佐米的上市使用，有关ADRs的个案也陆续报道。本研究收集公开发表的10例个案，均为国外报告。其中严重ADRs共7例，包括SS、TMA、PML、AP，心脏毒性；首次报告新的ADRs 共5例，包括TMA、PML、AP和心脏毒性。ADRs患者中，男性6例，女性4例，性别差异不明显。年龄分布以61～80岁较多(7例)，其原因可能与伊沙佐米治疗的原患疾病多见于老年人有关。

由表1可知，伊沙佐米致ADRs主要发生在用药前6周(8例)，涉及其皮肤及附件损害最多(5例)，其中2例为SS，3例为皮肤坏死性血管炎。因此，建议加强患者服药后6周内临床观察，尤其是皮肤及其附件相关ADRs。

本研究收集的5例皮肤及其附件损害个案中，包括SS和皮肤坏死性血管炎。SS又称急性发热性嗜中性皮病，以发热、疼痛性红色丘疹、斑块或结节，伴有中性粒细胞升高，中性粒细胞浸润真皮为特征的一组疾病[12]。目前将SS分为3类：特发型、副肿瘤型和药物诱发型。其中，药物诱发型SS通常发生在化疗第一和第二周期，与本研究调查基本一致。伊沙佐米致SS的机制尚不完全清楚，可能与细胞因子[核因子-κB、白细胞介素(IL)-6、粒细胞集落刺激因子]失衡导致中性粒细胞向真皮的趋化性迁移有关[13]。本研究的个案显示，发生SS应立即停用伊沙佐米，适当给予糖皮质激素治疗，避免SS迁延造成多系统、器官反复受累，皮损通常会在2周内消退。本研究收集到3例皮肤坏死性血管炎报告。目前伊沙佐米诱发皮肤性血管炎的机制尚不完全清楚，但IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子在其中可能发挥一定作用。个案中尽管出现严重的皮损，但由于未累及其他系统，均通过减少伊沙佐米剂量，在非治疗日联用小剂量糖皮质激素，取得了良好的临床效果。

伊沙佐米致TMA 2例。TMA是以血小板减少、溶血性贫血和缺血性终末器官损害为特征的疾病。药物引起的TMA又称为药物诱导型TMA(drug-induced TMA，DTMA)[14]。关于DTMA的发生机制，目前有免疫介导和剂量依赖两种假说：前者为特异质反应，与内皮细胞损伤、药物反应性抗体形成有关；后者认为微血管损伤，尤其是肾小球毛细血管损伤在其中发挥重要作用[15]。目前广泛认为，免疫介导机制通常发生在给药后24小时内或给药后21 d内[6]，不符合以上时间标准的则为剂量依赖机制。个案6中DTMA出现在给药后第17天，给予利妥昔单抗和血浆置换治疗有效，考虑免疫介导引起；个案7中DTMA出现时间为第56天，患者给予血浆置换病情无改善，考虑药物累积毒性所致。一旦发生DTMA，应立即停用伊沙佐米[16]。对于能否再次使用伊沙佐米，取决于DTMA的发生机制：若考虑免疫介导引起，则不应再给药；若考虑为剂量依赖机制，评估重新给药的潜在获益和DTMA再发风险后，可谨慎的引入合适剂量的药物。

伊沙佐米致PML 1例。PML是由JC病毒引起的一种罕见而严重的中枢神经系统脱髓鞘病变，临床表现为运动无力、视觉功能缺陷、步态异常和语言问题等[17]。研究显示，长期及多种免疫抑制剂或免疫调节剂的使用，增加药源性PML的风险[18]，与本研究调查一致。PML患者预后极差，尤其是高龄、脑脊液JC病毒浓度较高、影像学广泛病灶均是预后不良的危险因素[18]。研究显示，对于那他珠单抗所致的PML，给予米氮平或甲氟喹可产生积极的临床效果，但个案8中患者每日服用米氮平15 mg，神经症状仍进行性下降，因此，对于伊沙佐米此类血浆蛋白结合率高的药物，可积极辅以血浆置换，以加速药物的清除[19]。因此，鉴于PML目前尚无特效药物及毁灭性的后果，临床医生在治疗过程中，对有神经症状的MM患者应保持高度警惕，一旦诊断PML，需立即停用免疫抑制剂，迅速重建机体免疫系统，并控制PML相关免疫重建炎性综合征的发生[19]，改善患者预后。

药物性胰腺炎(drug-induced pancreaoitis，DIP)占胰腺炎病例的0.1%～2%，通常是一种排他性诊断。学者认为，伊沙佐米诱发的DIP可能与PI靶向效应或药物的过敏/免疫反应引起胰腺充血、水肿释放炎性介质进而激活胰酶有关[20-21]，其潜伏期短，多为2～3周，发作与药物剂量无关[22]，与本研究调查基本一致。尽管伊沙佐米的腹泻、便秘、恶心等胃肠道不良反应比较常见(主要为1级和2级)，但临床医生应高度重视以腹痛为首发症状的患者，筛查DIP的可能性，及时停用伊沙佐米，辅助相应的支持治疗措施，防止胰腺的持续损伤，降低DIP并发症和死亡率。

伊沙佐米致心脏毒性1例。目前认为伊沙佐米所致的心脏毒性与泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system，UPS)抑制作用有关[23]。动物实验表明，长期大剂量的PI暴露是心脏毒性增加的独立危险因素，尤其是在存在高血脂症的情况下[24]。个案10 中患者有阵发性房颤病史，随着伊沙佐米累计剂量的增加，患者出现逐渐加重的劳力性呼吸困难、急性失代偿性心力衰竭，与文献报道一致[24]。对于伊沙佐米致心脏毒性，目前缺乏相对特效药物，因此，早期预防显得尤为重要。鉴于MM患者的中位诊断年龄为70岁，在使用伊沙佐米前，医生应全面评估患者的心脏功能，学者提出“整体纵向应变(global longitudinal strain，GLS)”作为接受化疗患者心脏毒性早期预测因子具有积极的价值[25]，同时用药期间建议加强靶向肿瘤治疗预防心脏毒性的“ABCDE”(A：意识、评估、阿司匹林，B：血压控制，C：降低胆固醇、戒烟，D：饮食、化疗剂量、糖尿病管理，E：运动、超声心动图)方法的宣教[26]，一旦出现呼吸困难、胸痛、水肿等心肺症状，应及时监测患者心功能指标，积极对症支持治疗。

综上所述，作为首个全口服治疗方案，伊沙佐米被寄予厚望。随着伊沙佐米应用的日益广泛，许多不良反应也日渐显现，尤其是新的严重不良反应，如TMA、PML、AP和心脏毒性等，预后普遍较差，应引起临床医师和药师的高度重视。医疗机构应加强对伊沙佐米致ADRs的认识和监测，谨慎评估再次给药的风险和收益，保证临床用药安全、有效。