索马鲁肽口服剂：开启GLP-1受体激动剂的新时代

李艳梅，唐祎偌，夏旋

三峡大学医学院生理与病理生理学系，湖北 宜昌 443002

2017年12月5日，诺和诺德公司研发的胰高糖素样肽1受体激动剂(Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist,GLP-1RA)——索马鲁肽(semaglutide)注射剂(每周1次)是美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)以全票(16:0)通过批准上市[1]。这是继艾塞拉肽周制剂(2014年3月)、阿必鲁肽(albiglutide，2014年4月)、度拉糖肽(dulaglutide，2014年10月)第四个GLP-1RA周制剂，这大大增加用药的便捷性。SUSTAIN系列研究证明，索马鲁肽注射剂是降糖幅度最大[糖化血红蛋白(hemoglobin A 1c,HbA1c)降幅-1.6%]，安全性较好、能降低心血管事件的新型GLP-1RA[2-3]。但是注射疗法毕竟是有创、有痛苦、依从性较低的给药方式。2019年9月20日，诺和诺德公司的索马鲁肽口服制剂(每日1次)正式批准上市，这也是首个上市的GLP-1RA口服制剂，这大大增加患者的依从性，这是GLP-RA治疗史上的一次飞跃。本文将重点从索马鲁肽口服制剂的疗效、药物相互作用、肝肾功能不全的注意事项等方面，来阐述索马鲁肽口服剂的研究进展。

1 索马鲁肽口服制剂的来源

由于多肽、蛋白质容易受到消化道的酶、胃酸的灭活，大分子难于穿透胃肠道黏膜，生物利用度低，即便口服可能需要极大的剂量，费效比过高。但是随着制药技术的革新，一系列递送媒介可以较好地将药物(肽类、蛋白质、寡聚糖、寡核苷酸)传递到肠道黏膜，避免被胃酸侵蚀和酶解，同时递送媒介与黏膜脂质双分子层的相互作用、转运药物穿入细胞，且和药物本身不相互作用。这样取得了大分子蛋白皮下注射相同的给药效果。其中较为著名的就是美国Emisphere公司研发的Eligen技术(曾研发口服胰岛素)，最突出的产品是吸收促进剂——基于辛酸的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠[(caprylic acid based compound sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate,SNAC]，将SNAC与索马鲁肽连接包埋后，可以增加索马鲁肽的亲水端插入进入细胞膜(具体方式不详)，然后一旦进入血液，就与之分离，不影响其药理作用[4-5]。

不同剂量的SNAC与索马鲁肽的配方是否会影响到索马鲁肽的药代动力学呢？答案是否定的。Granhall C等人对135例健康受试者中按照随机、双盲、安慰剂对照设计原则，对比索马鲁肽与SNAC包埋制剂(2mg/300mg、5mg/300mg、10mg/300mg、20mg/600mg、15mg/450mg、10mg/600mg、5mg/150mg)，以及安慰剂与SNAC包埋。同时，用索马鲁肽(20～40mg/300mg SNAC)对23例2型糖尿病(男性)干预，观察索马鲁肽的药代动力学影响，结果发现：不同配方的安全性和耐受性在健康人和糖尿病都是良好的。主要不良反应就是轻度胃肠道反应；其中300mg SNAC组的索马鲁肽血药浓度较高，40mg组比20mg组的血药浓度高出2倍多。健康人与2型糖尿病患者的索马鲁肽的药代动力学无差异。所有组的药物半衰期都是1周左右。这些研究提示，索马鲁肽的大小剂型SNAC包装都是安全、有效的[6-9]。

因此，2008年06月，诺和诺德和Emisphere公司签订合作协议，Emisphere公司将授权诺和诺德使用Eligen技术开发GLP-1类似物口服制剂—索马鲁肽，诺和诺德因此启动了PIONEER项目的系列研究(PIONEER 1～10)，为推动索马鲁肽口服剂进入市场做了大量临床试验。

2 索马鲁肽口服制剂的疗效证据

2.1 索马鲁肽的单独使用证据2018年，Davies D等人率先实行了口服索马鲁肽单独使用临床试验。通过随机、平行对照、为期26周、来自于14个国家、100家临床医疗机构632例2型糖尿病(病程5～7年，平均年龄56岁，HbA1c基线 8%左右)，单用饮食、运动、或二甲双胍血糖控制不佳)对口服索马鲁肽、注射索马鲁肽、口服安慰剂做了比较。该研究分为口服2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg标准加量组(4周后上升到40mg)，40mg缓慢加量组(2周加量到40mg)，40mg快速加量组(2周剂量升级到40mg)，口服安慰剂组(双盲)或每周1次皮下注射1.0mg，共26周。主要比较口服剂对比安慰剂的效果，次要比较口服剂对皮下注射的效果，如果患者既往使用二甲双胍可继续使用。

结果发现，从基线到第26周，口服组的HbA1c水平值降低(剂量依赖范围，-0.7%至-1.9%)，皮下注射组的HbA1c值为-1.9%和安慰剂组为-0.3%。与安慰剂相口比，口服剂的HbA1c降幅明显增加[在2.5mg剂量时，与安慰剂的差值为-0.4% to -1.6%(P=0 .01)，在其他剂量均达到P＜0.001]。平均基线HbA1c水平为7.9%，在2.5mg组中44%的患者和40mg标准升级组中90%的患者，接受口服的患者HbA1c的水平达到目标值，低于7%。口服索马鲁肽体重下降5%以上、甚至达到7%，体重减幅在2.1～6.9kg，优于安慰剂组的减幅1.2kg。口服组的不良事件发生率与皮下注射组相当[10]。

近期的PIONEER 1研究也证实对于饮食运动无法控制的2型糖尿病患者，给予索马鲁肽(3、7、14mg)或安慰剂26d后，发现：经安慰剂调整后的HbA1c降幅分别为0.6%、0.9%、1.1%；体重降幅分别为0.1kg、0.9kg、2.3kg；轻中度胃肠道症状为主要不良反应。终止用药的比例和安慰剂相似(2.3%～7.4%vs2.2%)[11]。

总之，索马鲁肽口服剂单用对2型糖尿病具有良好的短期降糖减重疗效，高剂量(40mg)口服与注射剂(1mg)的降糖幅度相同，低剂量(2.5mg)口服略逊于注射剂。总体耐受性良好，完全可替代二甲双胍。

2.2 索马鲁肽与他药联用的长期证据索马鲁肽可与其他口服降糖药物[二甲双胍和(或)磺脲类药物]长期联用，达到联合降糖作用。PIONEER系列研究提供了证据。

2019年公布的PIONEER 2研究发现，2型糖尿病患者口服二甲双胍疗效不佳，加用口服索马鲁肽或恩格列净治疗52周，前者降低HbA1c幅度明显优于后者(-1.3%vs-0.9%)；且口服索马鲁肽降低体重在52周时优于恩格列净(-4.7kgvs-3.8kg)，但口服索马鲁肽的胃肠道副作用有多于恩格列净(8.0% vs.0.7%)；两者的低血糖事件都很低且相似[12]。

PIONEER 3研究(随机双盲、双模拟、平行临床三期研究)，研究来至于14个国家、206个临床机构，持续时间达到78周，有1864例成年2型糖尿病利用二甲双胍或二甲双胍+磺脲类均无法控制血糖的患者，可以加用索马鲁肽口服(3mg、7mg、14mg)，并且与西格列汀做对比(100mg)。结果发现，在接受治疗26周之后，7mg或14mg剂量组HbA1c水平分别下降1.0%和1.3%，显著优于西格列汀组(0.8%)。同时，在26周时，7mg和14mg组体重平均降低2.2kg和3.1kg，显著优于西格列汀组(0.6kg)，但3mg索马鲁肽降糖幅度与西格列汀无差别。7mg和14mg索马鲁肽的减重效果更明显(分别为-1.6kg、-2.5kg)。索马鲁肽口服剂在减重方面较为突出的，优于西格列汀。78周的结果显示，14mg索马鲁肽组的降糖效果仍优于西格列汀组，其他剂量组的疗效有所减弱[13]。

PIONEER 4研究(随机、对照、多国双盲三期临床研究)发现2型糖尿病(＞18岁)口服二甲双胍后血糖不佳(HbA1c7.0%～9.5%)，加用口服索马鲁肽或者注射利拉鲁肽，发现治疗26周后两张降糖幅度相似(HbA1c1.2%vs1.1%，安慰剂为-0.2%)，体重降幅更加明显(-4.4kgvs-3.1kg)，但前者的不良反应(恶心、腹泻、呕吐等胃肠道症状)报道例数更多(80%vs74%，安慰剂组是67%)[14]。

PIONEER 7研究也提示，2型糖尿病服用1～2种口服降糖药仍然无法血糖达标(HbA1c7.5%～9.5%)，加用口服索马鲁肽(3、7、14mg)，或者西格列汀治疗52周，发现口服索马鲁肽的达标率高于西格列汀(58%vs25%)，体重降幅也高于西格列汀(-2.6kgvs-0.7kg)；总体不良反应是口服索马鲁肽高于西格列汀(78%vs68%)，主要是21%出现恶心症状[16]。

PIONEER 8也发现，胰岛素(联用或未联用二甲双胍)治疗效果不佳的2型糖尿病患者，联用口服索马鲁肽(3、7、14mg)或安慰剂52周后，降低HbA1c的幅度比安慰剂多出0.5%～1.2%；体重明显下降，幅度多于0.9～3.3kg，剂量越大，疗效越显著；最显著不良反应是胃肠道作用(11.4%～23.2%患者轻、中度恶心；安慰剂组：7.1%)[14]。

3 索马鲁肽的药物相互作用

由于索马鲁肽使用SNAC，有可能减低胃排空，从而影响其他药物的吸收(如赖诺普利、华法令、地高辛、二甲双胍、奥美拉唑)。因此，Bækdal TA对药物联用做了药物代谢动力学的两个试验。试验一：52例健康受试者，首先口服索马鲁肽(每日1次)达到稳定后，在接受单次口服赖诺普利(20mg)、华法令(25mg)，随后口服SNAC(300mg)；试验二：32例患者先口服索马鲁肽稳定后，服用地高辛(500g)、二甲双胍(850mg 每日2次连续4d)，随后立即服用口服SNAC(300mg)。两个试验均监测了四个传统药物的血药浓度。结果发现，索马鲁肽没有影响到赖诺普利、华法令、地高辛的血药浓度。索马鲁肽增加二甲双胍的血药-时间曲线下面积(AUC)达到32%，但是没有改变二甲双胍的血药峰值浓度(Cmax)，这一改变在临床上没有大的意义。总之，SNAC单用没有影响到四个药物的血药浓度[17]。

Bækdal TA评价了54例健康受试者联用奥美拉唑(40mg/次，1次/d)和索马鲁肽(5mg、10mg)，并且单用索马鲁肽对比，观察索马鲁肽的药物代谢动力学影响，结果发现：服用索马鲁肽10d后，索马鲁肽的血药浓度曲线下面积(0～24h)、峰值浓度在联合用药组有轻微上升(无统计学意义)，联合用药的胃pH有所上升，副作用均为轻度-中度，也主要是胃肠道反应(恶心、腹胀、食欲下降)，没有胰腺炎、胰腺肿块、低血糖事件报道[18]。这些研究提示，索马鲁肽对上述五个药物(赖诺普利、华法令、地高辛、二甲双胍、奥美拉唑)的影响甚微，完全可以联合用药。

4 心功能不全的患者的注意事项

FDA于2008年制定了评估新上市降糖药物的心血管安全性以来，每一个上市降糖药的心血管验证额外重要，口服索马鲁肽也不例外。PIONEER 6研究发现，高危心血管风险(年龄≥50岁，已有心血管或慢性肾脏疾病，或年龄≥60岁，只有心血管危险因素)的2型糖尿病患者，通过口服索马鲁肽数月(0.4～20个月，中位数15.9个月)后发现，索马鲁肽的主要心血管事件与安慰剂相似(3.8%vs4.8%)，风险比只有0.79%(P＜0.001)；其中，死于心血管疾病的分别为0.9%和1.9%，非致死性心肌梗死为2.3%和1.9%，非致死性中风为0.8%和1.0%，全因死亡率为1.4%和2.8%。胃肠道反应是口服索马鲁肽主要不良反应和终止治疗的主要原因[19]。

目前关于口服索马鲁肽的心血管证据虽然不多，观察时间不长，但以现有证据来看，口服索马鲁肽的心血管安全性是可以接受的。

5 肾功能不全的患者的注意事项

糖尿病易合并肾功能受损，是否可在肾功能不全时联用口服索马鲁肽呢？Granhall C等人通过多中心、开放标签、多剂量、平行对照研究，来评价口服索马鲁肽对不同肾功能患者的药代动力学比较，对于正常、轻度、中度、重度(按照Cockcroft-Gault公式法)、终末期肾(需透析)肾功能不全的患者分别给予索马鲁肽口服(每日1次，5mg连续5d+10mg连续5d)。结果发现，除了重度肾功能不全，口服索马鲁肽的半衰期在152～165h；给药10次后与正常组比较，各组间(轻度、中度、终末肾透析组)的浓度-时间曲线下面积(AUC24，Day10)和峰值浓度(Cmax，Day10)只有略微差别。轻度肾功能不全组的血药浓度会偏高，重度肾功能不全的血药浓度会偏低；终末肾、正常组、中度肾功能组无差别。尿液中未检测到索马鲁肽。透析也不影响索马鲁肽的药代动力学。口服组和注射组的不良反应和安全性均没有差别[20]。

索马鲁肽口服剂另外一个成分SNAC在肾功能不全患者的血液中也有少量存在。虽然肾功能不全时，血SNAC曲线下面积(AUC24，Day10)有所增加，但峰值浓度(Cmax,Day10)没有显著变化、达峰中位数(tmax)也没有差别(服药10天后数据)，但是在透析患者与正常人之间没有差别[20]。

近期PIONEER 5也发现：中度肾功能不全[eGFR：30～59mL/(min·1.73m2)]在接受稳定剂量的二甲双胍，或者磺脲类，或两种联用，或基础胰岛素联用或不联用二甲双胍(过去90d)的基础上，加用口服索马鲁肽(最大剂量达14mg)，或者安慰剂治疗26周后发现，口服索马鲁肽比安慰剂的HbA1c降幅高出1%，体重降幅多出3.4kg，两者不良反应相似(74%vs65%)，但索马鲁肽的胃肠道症状增多(74%vs65%)，终止治疗的人数略多(24%vs5%)[21]。

总体来讲，中度肾功能不全服用口服索马鲁肽是安全的、无需调整剂量。

6 肝功能不全患者的注意事项

很多口服药会影响肝功能，或者药物代谢动力学受到肝功能的影响，必须减量或定期复查肝功能。Bækdal TA等用索马鲁肽对不同肝功能损伤的患者(血糖正常，年龄18～85岁，年龄均数在45.8～62.5岁，体质量指数18.5～40.0kg/m2)做了药代动力学比较。包括正常、轻度、中度、重度肝损伤(Child-Pugh分级标准)。索马鲁肽给予5mg连续5d，然后10mg连续5d，然后连续做需要浓度监测至第21天，发现不同肝功能损伤之间的达峰时间没有差异(中位数范围1～1.5h)，半衰期也没有差异(算数均值范围142～56h)；也没有危害肝功能的现象，各组间没有安全性差别；不良反应的报道与其他GLP-1RA也无差异。因此，肝功能受损不影响索马鲁肽口服剂的药代动力学、安全性、耐受性。但是索马鲁肽的更大剂量是否受肝功能损伤的影响，目前还不清楚[22]。

7 结语

索马鲁肽(Semaglutide)口服剂型的疗效、安全性、适用人群、药物相互作用方面均有较大的优势，是开启了口服GLP-1RA的新时代[23]。临床数据显示索马鲁肽(Semaglutide)口服剂型如果要发挥较好的降糖作用，需要的活性成分剂量是皮下注射剂的数10倍，即皮下注射索马鲁肽(Semaglutide)每周给药一次，每次给药1mg。如果口服给药，每天要服用索马鲁肽(Semaglutide)14～40mg，加上SNAC专利费，花费必然也不菲，因此人们对索马鲁肽(Semaglutide)口服剂型的商业潜力、市场前景有一定的担忧。但是相信随着专利到期、药物产能的扩增，费用应该有所减少。患者对该药的疗效和上市前景拭目以待。