盐酸纳美芬联合亚低温疗法治疗新生儿缺氧缺血性脑病的效果及对其脑电活动和预后的影响

丁丽丽，王 军

(1.徐州医科大学附属徐州市儿童医院新生儿科，江苏 徐州 221008；2.徐州医科大学附属医院新生儿科，江苏 徐州 221000)

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是围生期常见的一种脑损害，其主要由围分娩期多种原因导致的脑组织缺氧缺血所致。据统计，我国每年有1 800万～2 000万活产婴，其中窒息的发生率约为13.6%，发生窒息者中约有15.6%的新生儿由于窒息出现伤残，而HIE是新生儿期后造成伤残的主要病因，其对家庭和个人的发展均可产生严重不良影响[1]。新生儿HIE若得不到及时有效的治疗，不仅可发展为癫痫，甚至可能会出现智力障碍、中枢性视听障碍等严重不良预后，且存在高死亡风险，需引起高度重视[2-3]。目前，亚低温疗法是临床常用的一种新生儿HIE治疗措施，可保护脑组织，改善预后[4]；盐酸纳美芬是一种临床常用的脑保护制剂，其在新生儿HIE中的应用已被证实有脑保护作用[5]。有研究指出，新生儿HIE存在不同程度的脑电活动异常，需积极纠正方可改善预后[6]，但目前关于改善新生儿HIE脑电活动治疗方法的研究较少。本研究旨在探索盐酸纳美芬与亚低温疗法联合应用对新生儿HIE脑电活动、预后的影响，并观察其有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 对2016年7月至2018年7月徐州医科大学附属徐州市儿童医院收治的100例新生儿HIE的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：①均符合新生儿HIE诊断标准[7]，即有明确的导致胎儿宫内窘迫的产科病史和胎儿宫内窘迫表现(胎心率<110 次/min或>160 次/min，持续至少5 min，羊水Ⅲ度污染)或分娩期间有明显窒息病史，出生时重度窒息(出生1 min阿普加评分≤3分，出生5 min阿普加评分≤5分，出生即刻脐动脉pH值≤7)，出生后不久即出现意识改变、肌张力改变、原始反射异常等神经系统症状，持续时间≥24 h，部分严重者可伴有惊厥、瞳孔改变等症状，前囟张力增高；②临床资料完整。排除标准：①合并宫内感染、先天性发育畸形、遗传代谢性疾病等；②存在外伤所致的脑损伤；③伴有呼吸系统、消化系统等疾病；④伴有颅内出血者；⑤研究期间主动放弃治疗者；⑥中转至上级医院接受治疗者。上述患者按照治疗方法不同分为对照组和观察组，每组50例。两组HIE新生儿性别、分娩孕周等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组HIE新生儿的基线资料比较

对照组：予以基础支持+亚低温疗法治疗；观察组：予以基础支持+亚低温疗法+盐酸纳美芬治疗；HIE：缺氧缺血性脑病；a为χ2值；b为t值；c为Z值

1.2治疗方法 对照组予以基础支持+亚低温疗法治疗：①基础支持治疗，包括保暖、吸氧、控制颅内压、改善呼吸循环、止惊、稳定内环境、应用脑细胞活化剂等；②亚低温疗法，于出生后6 h内采用以色列MTRE公司的ALLON体温调节系统进行全身亚低温治疗，设置核心温度34.0 ℃，将其鼻咽温度控制在33.5～34.5 ℃，肛门温度控制在34.0～35.0 ℃，持续72 h，并于停止亚低温治疗后复温，复温速度为0.5 ℃/h，6 h内将肛门温度恢复至≥36 ℃，若自然复温速度缓慢，可采用远红外线辐射治疗。

观察组予以基础支持+亚低温疗法+盐酸纳美芬治疗：①基础支持与亚低温疗法的操作方法同对照组；②盐酸纳美芬(灵宝市豫西药业有限责任公司生产，批号：160205A，规格1 mL∶0.1 mg纳美芬)静脉推注，剂量为每次0.1 mg，每日1次，连用3 d。

1.3观察指标 ①临床疗效。参照金汉珍等[8]的疗效判断标准，将治疗后意识清醒、惊厥症状基本消失、肌张力原始反射显著恢复、呼吸平稳、前囟张力基本恢复正常、瞳孔光反应灵敏、脑电活动基本完全恢复正常、临床症状显著减轻者记为显效；将治疗后意识状态好转、惊厥症状有所减轻、肌张力原始反射有所恢复、呼吸状态改善、前囟张力有所恢复、瞳孔光反应好转、脑电活动好转、临床症状减轻者记为有效；将治疗后未达到上述有效标准甚至病情恶化者记为无效；总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。②治疗前后脑电活动变化。所有新生儿均于治疗前后采用日本光电4418型脑电图机(日本光电工业株式会社生产)进行脑电图检查，以观察脑电变化，按照国际电极安装法[9]进行单双极导联连接，记录觉醒-动态睡眠-静态睡眠周期的全过程，首次描记在入院后立即进行，末次描记在治疗后进行，每次描记时间为30～45 min，脑电异常状态包括电静息、爆发-抑制、低电压、弥漫性波、单一节律放电等。③治疗前后血清学指标变化，包括血清神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、脑型肌酸激酶同工酶(creatine kinase brain band isoenzyme,CKBB)，均采用7600型全自动生化分析仪(日本日立公司生产)测定。④不良反应。亚低温疗法常见不良反应有循环障碍、血小板减少、低氧血症等；盐酸纳美芬常见不良反应有心动过缓、震颤等。⑤预后。所有新生儿均随访6个月，统计癫痫、多动症、运动障碍、智力障碍、中枢性视听障碍等不良预后发生率。

2 结 果

2.1两组HIE新生儿的临床疗效比较 观察组的总有效率高于对照组[88.0%(44/50)比70.0%(35/50)](χ2=4.882，P=0.027)，观察组临床疗效优于对照组(Z=5.693，P=0.015)。见表2。

表2 两组HIE新生儿的临床疗效比较

HIE：缺氧缺血性脑病；对照组：予以基础支持+亚低温疗法治疗；观察组：予以基础支持+亚低温疗法+盐酸纳美芬治疗

2.2两组HIE新生儿的脑电活动变化 治疗前，两组患者电静息、爆发-抑制、低电压、弥漫性波、单一节律放电发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组的电静息、爆发-抑制、低电压、弥漫性波、单一节律放电发生率均显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.3两组HIE新生儿的血清学指标变化 治疗后，两组HIE新生儿的血清NSE、CKBB水平均下降(P<0.05)，且观察组均低于对照组(P<0.05)。两组血清NSE、CKBB水平的组间、时点间、组间和时点间交互作用比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.4两组HIE新生儿的不良反应比较 两组HIE新生儿循环障碍、血小板减少、低氧血症、心动过缓、震颤、总不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表3 两组HIE新生儿的脑电活动变化 [例(%)]

HIE：缺氧缺血性脑病；对照组：予以基础支持+亚低温疗法治疗；观察组：予以基础支持+亚低温疗法+盐酸纳美芬治疗；a为校正χ2值；-：Fisher′s确切概率检验

表4 两组HIE新生儿治疗前后的血清学指标变化

HIE：缺氧缺血性脑病；NSE：神经元特异性烯醇化酶；CKBB：脑型肌酸激酶同工酶；对照组：予以基础支持+亚低温疗法治疗；观察组：予以基础支持+亚低温疗法+盐酸纳美芬治疗

表5 两组HIE新生儿的不良反应发生率比较 [例(%)]

HIE：缺氧缺血性脑病；对照组：予以基础支持+亚低温疗法治疗；观察组：予以基础支持+亚低温疗法+盐酸纳美芬治疗；a为校正χ2值；-：Fisher′s确切概率检验

2.5两组HIE新生儿的预后比较 观察组有1例癫痫、1例癫痫合并运动障碍、1例多动症；对照组有5例癫痫、3例癫痫合并运动障碍、1例癫痫合并运动障碍合并智力障碍、3例多动症、2例运动障碍合并智力障碍、2例中枢性视听障碍。观察组的癫痫、总预后不良发生率低于对照组[6.0%(3/50)比32.0%(16/50)](χ2=9.357，P=0.002)。

3 讨 论

新生儿HIE多由围生期窒息、出生后肺部疾病、严重失血、心脏疾病或严重贫血等所致，其可导致急性、严重脑组织损伤，病变多发生在脑干、丘脑等位置，可出现中枢性呼吸衰竭、顽固性惊厥、瞳孔缩小或扩大等表现[10]。该病进展迅速，可在发病24～72 h内恶化或死亡，危害极为严重。文献报道，新生儿HIE可伴有不同程度的脑电异常，提示脑组织损伤和脑电活动异常是新生儿HIE病情严重程度评估和预后预测的重要指标[11]。临床跟踪随访发现，部分病情严重的HIE新生儿虽经过治疗能有效控制死亡风险，但癫痫、多动症、运动障碍、智力障碍等预后不良的发生风险仍较高，需加强关注[12]。因此，临床上新生儿HIE治疗期间应注重改善其脑电活动，以为控制预后不良发生风险奠定基础。

本研究结果显示，观察组的总有效率高于对照组，提示盐酸纳美芬的应用可改善新生儿HIE的疗效；治疗后观察组的电静息、爆发-抑制、低电压、弥漫性波、单一节律放电发生率均明显低于对照组，表明新生儿HIE在基础支持治疗、亚低温疗法的基础上联合盐酸纳美芬治疗可显著改善脑电活动状态；治疗后，两组的血清NSE、CKBB水平均明显下降(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)，提示基础支持+亚低温疗法+盐酸纳美芬治疗可显著改善HIE的血清学指标。新生儿HIE的基础支持治疗措施包括保暖、吸氧、控制颅内压等，可以控制临床症状，稳定生命体征，是临床治疗中必不可少的措施。而亚低温疗法是指利用物理方法将HIE新生儿的体温控制在低水平，有助于减少脑细胞中腺苷三磷酸的消耗量，促使脑细胞代谢减缓，无氧酵解得到有效控制，且还可延迟甚或抑制继发性能量衰竭，减少一氧化氮、氧自由基等细胞毒素和炎症介质的产生，控制脑细胞变性坏死、保护脑神经[13]。但单纯亚低温疗法的作用并不理想，国内外学者均主张在其基础上联合脑神经保护剂治疗[14-16]，以获得理想的疗效。盐酸纳美芬属于新型内源性吗啡受体拮抗剂，其能与μ、κ、δ等多种类型阿片受体相结合，从而阻断内源性阿片肽与外周及中枢神经的阿片受体相结合，减轻甚至解除内源性阿片肽对脑血管的抑制作用，控制氧自由基、一氧化氮和炎症介质的产生，改善局部微循环[17-18]。此外，盐酸纳美芬在新生儿HIE中应用也有助于改善细胞能量代谢状态，纠正细胞内离子紊乱，减轻脑损伤，且还可减少缺氧缺血诱导的毒素释放量，促进神经功能恢复[19]。乔健等[20]报道，在新生儿HIE治疗中应用盐酸纳美芬可显著降低脑损伤相关因子水平，证实其具有良好的脑保护作用。

本研究中观察组总不良反应发生率与对照组相近，可见对于新生儿HIE在基础支持治疗、亚低温疗法的同时是否联合盐酸纳美芬并不会显著影响其治疗的安全性，表明在基础支持治疗的同时，采用盐酸纳美芬联合亚低温疗法安全可靠。本研究结果显示，观察组的癫痫及总预后不良发生率显著低于对照组，可见盐酸纳美芬联合亚低温疗法、基础支持治疗可显著改善新生儿HIE的预后，尤其是对癫痫的发生风险具有良好的控制作用。其原因可能为：盐酸纳美芬和亚低温疗法均有脑保护作用[21]，均能改善脑电生理活动，因而可有效控制癫痫和总预后不良的发生率；同时，盐酸纳美芬和亚低温疗法均可控制氧自由基、一氧化氮等有害因子的产生，控制脑神经和组织损伤，故联合使用可改善预后。

综上可知，在新生儿HIE实施基础支持治疗的同时联合应用盐酸纳美芬与亚低温疗法可显著改善脑电活动和血清学指标，疗效理想且安全可靠，同时癫痫及总预后不良的发生风险也可得到有效控制，故为一种理想的新生儿HIE治疗方案。