白癜风治疗研究热点追踪及前沿和演变路径可视化分析

张亚妮，吕 伟，张理涛

(1.西安交通大学第二附属医院 a.图书馆，b.肿瘤病院，西安 710004；2.天津市中医药研究院附属医院皮肤一科，天津300120)

白癜风是由于皮肤表皮和毛囊内黑素细胞缺失，引起原发性、局限性或泛发性白斑的皮肤黏膜色素脱失症[1]。国外报道不同人群白癜风发生率为0.1%～2.0%[2-3]，印度人群患病率高达8.8%[4]，Ⅰ级亲属中发病率为6.1%[2]，18.75%～40%的白癜风患者有阳性家族史[1]。我国白癜风患病率为0.1%～2.7%[1]，<30岁者占70%～80%[5]，<12岁者约占37%[3]，3%～17.2%的白癜风患者有阳性家族史，Ⅰ级和Ⅱ级亲属发病率分别为59.61%和55.20%，远高于 Ⅲ 级亲属[6]。目前，本病尚缺乏特异性治疗方法，较高的听力丧失和眼部并发症发生率常给患者带来社交困惑[7]，白癜风治疗领域一直受到学者们的关注，可是既往文献多为疗效观察、病因研究、综述等，受研究者主观因素影响较多，不利于全面认识白癜风疾病和把握后续研究热点及方向。基于此，本文对发表于Web of Science数据平台核心合集数据库的治疗白癜风相关文章进行文献计量学分析，运用目前国际上最常用的信息可视化软件CiteSpace 和VOSviewer，分别绘制白癜风治疗研究机构、作者、国家合作网络科学知识图谱，并对高频主题词进行可视化聚类分析，以探讨其治疗相关的研究热点和追踪其前沿发展趋势，期望能为后续研究提供理论依据。

1 资料和方法

1.1数据来源 登录美国Thomson Reuters公司开发的Web of Science平台(http://wcs.webofknowledge.com)，选择Web of Science核心合集数据库，以“vitiligo”and“therapy”为主题词，文献类型：ARTICLE，时间跨度：1900—2019年，余全部为该数据库系统默认参数，检索时间：2019年9月27日，数据库更新时间：2019年9月25日。除外重复发表和撤销出版的论文。

1.2研究方法 见CiteSpace 和VOSviewer软件操作手册和文献[8-10]。CiteSpace 软件适合进行多元、适时、动态的复杂网络信息可视化分析，可直观展示所选择研究节点在科学知识图谱中的位置(中心性，圈层紫色为重点标记)与大小(出现频次)，节点连线代表共被引或共现关系[11]，圈层红色表示该节点为突现词，即对应研究内容数量在短时间突然变化，预示研究方向的变化[12]。VOSviewer软件基于文献共引原理，从整体上把握全部研究对象，绘制的科学知识图谱中，节点字体大小代表其在文献中出现频次，节点颜色表示分属的聚类[13]，该两软件合用，有助于客观分析研究领域文献特征、发展规律及演变趋势等[11]。

2 结 果

2.1发文时间和被引用情况分析 共收集到1 014篇文献，被引21 389次，施引文献11 924篇，H指数64，篇均被引21.09，其中1966—2008年共发文377篇，被引用5 262次，年发文0～40篇，2009年至今发文时间分布和被引用情况见图1，均呈缓慢上升趋势，由图1可知2017年发文量和被引用频次均接近2009年的2倍，提示该领域研究已经逐渐被越来越多的学者所关注。

图1 白癜风治疗文献发文时间和被引用情况

2.2白癜风治疗经典知识基础 基于知识累积性及继承性的特征，科研论文引用既往文献证实自己研究可靠性的行为较为普遍，文献之间也因此建立起了广泛的联系，其被引用频次越多，越能说明该文献内容的重要性，也越被当作该研究领域的经典知识基础[14]。该组数据导入CiteSpace 5.5.R2软件绘制文献共被引聚类科学知识图谱(图2)，共被引频次前10位的文献见表1。共被引频次最多的是Njoo等[15]于2000年发表在《J Am Acad Dermatol》上的论文，指出窄谱UVB照射治疗儿童白癜风安全有效；其次是Scherschun等[16]于2001年发表在《J Am Acad Dermatol》上的论文,指出窄谱UVB照射治疗白癜风虽可遗留色素沉着，但是临床疗效和患者的耐受性均良好；共被引频次居第三位的是于2013年发表在《Br J Dermatol》上的分段性和非分段性白癜风治疗指南(S1级)[17]；共被引频次居前10位的文献还有儿童和成人白癜风诊断和管理指南[18]、甲状腺功能障碍及类风湿关节炎和糖尿病与斑秃的相关性研究[2]、第3类糖皮质激素联合窄谱UVB照射治疗局部/全身性白癜风的疗效和安全性最好[19]、0.1%他克莫司软膏与0.05%丙酸氯倍他索软膏治疗儿童白癜风及皮肤敏感区域(如眼睑)白癜风的临床疗效相同[20]、欧洲白癜风特别工作组于2007年报告的白癜风疾病诊疗共识[21]、补骨脂素(psoralen,PSO)加长波紫外线(ultraviolet-A,UVA)(PUVA)照射治疗局部白癜风和311 nm 窄谱UVB照射治疗局部白癜风的临床疗效和安全性均相同[22]，还有2011年国际色素细胞会议上达成的不将“自身免疫性白癜风”作单独分类的共识[23]。

2.3白癜风治疗研究力量特征

2.3.1国家/地区合作网络特征 有65个国家/地区参与了该领域的研究，用VOSviewer 1.6.12.0软件绘制国家/地区合作网络科学知识图谱(图3)，图中节点为发文量≥5篇的31个国家/地区，发文量居前5位的国家见表2，以美国发文最多，其次为印度、意大利和中国，与CiteSpace 5.5.R2软件绘制的国家/地区合作网络图谱均显示美国居于该研究领域的主导地位，较多国家/地区在该领域的学术活动度相对较低，故在图谱中未能显示。

图2 白癜风治疗研究的文献共被引聚类图谱

表1 白癜风治疗研究共现频次居前10位的文献

表2 白癜风治疗研究发文量居前5位的国家/地区

2.3.2机构合作网络特征 有1 215家机构参与了该领域的研究，发文量前5位的机构见表3。用VOSviewer 1.6.12.0软件绘制机构合作科学知识图谱(图4)，图中节点为发文量≥5篇的57个机构，同时用CiteSpace 5.5.R2软件绘制的机构合作科学知识图谱也显示中介中心性最高的是美国的亨利·福特·霍斯(Henry Ford Hosp)和哈佛医学院(Harvard Med Sch)，均为0.01，其他机构中介中心性均为0.00。说明该领域各机构间合作度极低。

2.3.3作者及其研究领域 有4 301位作者参与了本领域的研究，用VOSviewer 1.6.12.0软件绘制作者合作研究的网络科学知识图谱(图5)，图中节点为连线≥5次的26位作者，第一位是Westerhof W(11)，他提出“半抗原化理论”涉及白癜风的多因病发病机制[24]，予Er：YAG激光皮肤消融术治疗白癜风前外用5-氟尿嘧啶，可明显改善短期疗效，且患者依从性好[25]；后续依次是Lotti T(9)、Harris John E(7)、Njoo MD(7)和Kumar B(5)。发文≥10篇的作者见表4，Parsad等[26]提出光化学疗法联合卡泊三醇疗效好，起效快，还能明显缩短疗程。中国发文最多的是杭州市第三人民医院皮肤科的许爱娥(7篇，被引71次，H指数5)，她指出白细胞增多症患者常伴有毛发区皮肤白癜风，予自体培养纯黑素细胞移植成功治疗1例9岁的女性头皮白癜风患儿[27]，其次是空军军医大学西京医院皮肤科的高天文(6篇，被引107次，H指数4)和李春英(5篇，被引91次，H指数3)，提出抗氧化剂疗法是防止或逆转色素沉着发展的潜在治疗策略，例如银杏叶提取物EGB761可有效保护黑素细胞免受氧化应激诱导的细胞凋亡，通过增强抗氧化酶的活性减轻活性氧类和脂质过氧化物的过度积累，其抗氧化作用通过激活Nrf2及其下游抗氧化基因实现，被认为是白癜风的潜在治疗用剂[28]。

表3 白癜风治疗研究发文量前5位的机构

图4 白癜风治疗研究文献的机构合作网络图谱

图5 白癜风治疗研究的作者合作网络图谱

表4 白癜风治疗研究发文≥10篇的作者

2.4研究热点追踪 关键词是对所研究领域文献涉及内容的高度概括，可有效识别和精准追踪研究热点，故本研究通过VOSviewer 1.6.12.0软件绘制主题词和关键词热度聚类图(图6)，图中节点为共现频次≥20次的142个主题词和关键词，用CiteSpace 5.5.R2软件的“burst terms”功能模块绘制主题词和关键词的突现图，其中前20位共现频次和中介中心性的主题词/关键词见表5，由以上可知该领域使用频率较高的主题词和关键词为白癜风、治疗、复色、皮肤、黑素细胞、银屑病、光疗等，疗效、黑素瘤、辐射、光化学疗法、儿童、表达、移植、T细胞、光疗、免疫治疗等次之，可归纳出以下3个研究主题(研究热度由红色→绿色→蓝色递减)：白癜风和非黑素瘤皮肤癌、转移性黑素瘤、药物/生物学/皮肤移植等治疗全身及特殊部位白癜风方面。典型研究有局部外用他克莫司联合窄谱中波紫外线照射治疗效果好，还可减少窄谱UVB照射治疗的累积剂量[29]；单克隆抗体易普利姆玛(ipilimumab),又称依匹单抗，可用于晚期黑素瘤，耐受性较好，但可引起轻度皮肤不良事件[30]。

图6 白癜风治疗研究文献主题词和关键词的热度聚类图

表5 白癜风治疗研究文献中前20位频次和中介中心性的主题词和关键词

2.5研究前沿及演变路径 研究前沿指后续研究者引用新近发表的文献的趋势,它由一组突现的动态问题和潜在的研究内容构成[31]。本研究领域首报文献见于1966年，后续若干年不连续性零散发文，直到近十年该研究领域发文量才呈现上升趋势，由CiteSpace 5.5.R2软件绘制主题词时间线图(图7)，可知研究主题由黑素瘤排斥、皮肤转移、自身对照研究白癜风和非黑素瘤皮肤癌、人类酪氨酸酶基因、转移性黑素瘤、皮肤移植、表皮移植、人类酪氨酸酶基因、转移性黑素瘤、自身对照研究逐渐递进，其随时间递进突增情况见图8。

图7 白癜风治疗研究文献主题词和关键词聚类时间线图

图8 白癜风治疗研究文献主题词和关键词聚类突现图

3 讨 论

ISI Web of Science 是全球最大、覆盖学科最多的综合性学术信息资源，收录了各研究领域最具影响力的共计8 700余种科技期刊，基于此进行所属领域文献计量学分析有助于全面了解研究领域的发展状况。本研究结果显示，2016年和2017年发文量显著高于其他时间段，主要体现在该时间段黑素细胞移植、皮肤移植、紫外线光疗及白癜风诊断技术研究文献增加明显，例如：Er：YAG激光能量选择需设置在较高水平时才能与局部外用倍他米松溶液和窄谱UVB照射治疗组的临床疗效相当[32]；人枕骨头皮中提取卵泡与胰蛋白酶-乙二胺四乙酸孵育，将分离的滤泡外根鞘细胞浮液(NC-EHF-ORS-CS)用于皮肤接受区域，微创治疗白癜风安全有效[33]；未局部麻醉或预处理情况下用自动表皮皮肤采集装置新系统(CELLUTOMETM表皮收获系统)收集含黑素细胞的表皮微移植物，供体部位发病率低，可显著改善急性顽固难愈伤口、烧伤或其他疗法治疗无效的稳定期白癜风患者，且治疗成本低[34]。

另外，基于图6和图7中红颜色类群(聚类0)内主题词和关键词涉及的研究内容，可推断移植和准分子激光照射治疗是该领域的研究热点，例如：无血清和无饲养细胞条件下自体培养上皮细胞片治疗稳定期白癜风安全而有效[35]；一小段单丝尼龙缝合线(1-0)或制成网状固定于白癜风皮肤损害周边，可预防黑素细胞-角质形成细胞移植治疗时细胞悬液外渗至正常皮肤，并有助于表皮细胞悬液均匀分布于皮损上，对凹凸不平皮损的治疗效果更佳[36]；自体非培养表皮细胞悬液移植可用于治疗进展期和稳定期白癜风，尤其适用于面颈部节段性白癜风，缺点是色素沉着明显[37]；Er：YAG激光消融和黑素细胞-角质形成细胞移植机械皮肤磨削术治疗稳定期白癜风，对缓和受体制备部位色素沉着和不良反应的效果较好[38]；311 nm 钛：蓝宝石激光治疗面颈部非节段性白癜风起效快，总体疗效与准分子激光疗效相当，且不需定期充气，穿透波较长[39]。总之，以上新疗法是目前白癜风治疗的研究热点和发展趋势，可供临床医师借鉴。

该领域次要研究热点是探索干预病因病机和生活质量方面和措施对白癜风临床疗效的影响，例如：有研究报道，接受健康教育的活动期白癜风患者比稳定期白癜风患者的临床疗效好[40]；白癜风与Tregs表达和功能状态无关，色素沉着发生率显著降低可能与Treg转移至皮肤有关[41]；穿刺移植治疗白癜风时，电动0.8 mm冲床微创移植术耗时短，疗效好，操作简单[42]，安卓奎诺尔(Antroquinonol)通过免疫抑制白癜风患者CD8 T细胞增殖和活化降低色素沉着发生率[43]。蓝颜色聚类群的主题词和关键词主要涉及他克莫司、光疗等治疗白癜风的临床疗效和安全性评价研究，例如：5-氟尿嘧啶贴剂治疗色素再生疗效明显高于他克莫司，特别是肢端部位白癜风[44]；1例白癜风患者自行用黄瓜片蘸硫磺粉外敷成功治愈，作者推测可能与H2S5O6抗菌活性和黄瓜的抗氧化活性协同作用有关[45]；含有1%辛伐他汀酸钠盐或1%阿托伐他汀钙盐的软膏可替代神经钙蛋白抑制剂和皮质类固醇用于治疗局限性白癜风[46]。以上两个聚类研究内容还没有形成规模，但是有进一步细分和深入挖掘的潜力，也有望发现新的研究热点。

综上所述，随着科学技术的迅速进步，较多新型医疗技术被开发和应用于临床上，应用可视化的文献计量学方法，可客观、直接、全面关注国内外白癜风治疗研究的已有文献特征，能为临床医师不断优化白癜风诊疗方案提供参考依据。本研究局限之处是仅对英文文献进行计量学分析，故笔者下一步对中文数据库进行文献计量学分析。