慢性阻塞性肺疾病患者血清CTRP5、SFRP5的水平变化及意义

李准，周宏宇，沈明

(鞍钢集团公司总医院，辽宁鞍山 114000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以持续气流受限为主要特征的肺部疾病，COPD急性加重是指患者病情加重，出现呼吸困难、咳嗽、痰量增多和(或)痰液呈脓性，且需改变治疗方案[1]。脂肪组织可分泌大量的脂肪因子，而大部分脂肪因子有多重生物功能，可调节机体的能量代谢、炎症反应等[2]，目前研究证实，诸多脂肪细胞因子在慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的发生发展中起重要作用，如脂联素[3]、瘦素[4]等。补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白5(CTRP5)是一种与脂联素结构相似的脂肪细胞因子，具有调节炎症反应的功能，Li等[5]研究显示，CTRP5可作为COPD新的炎症标志物。分泌型卷曲相关蛋白5(SFRP5)是一种新型抗炎脂肪细胞因子，其参与了COPD患者气道炎症的调节[6]。2017年10月～2018年12月，我们观察了COPD患者血清CTRP5、SFRP5的水平变化，并探讨其意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年10月～2018年12月于我院接受治疗的COPD患者112例，纳入标准：①诊断标准参考《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》中的相关规定[7]；②患者及其家属对本次研究知情同意。排除标准：①合并有支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等其他呼吸系统疾病者；②合并有恶性肿瘤者；③肥胖者(体质量指数≥28 kg/m2)；④合并有严重心、肝、肾、脑等功能障碍者；⑤合并有严重感染或其他炎症性疾病者；⑥意识不清，有精神障碍者；⑦近1个月内接受过大型外科手术治疗者；⑧急性加重期无法耐受肺功能检查者。其中处于稳定期的62例患者纳入到稳定期组，男50例、女12例，年龄(60.33±7.56)岁，体质量指数(23.36±1.54)kg/m2。处于急性加重期的50例患者纳入到加重期组，男39例、女11例，年龄(62.11±9.17)岁，体质量指数(22.71±1.69)kg/m2。另选取同期于我院体检的健康志愿者50例作为对照组，男32例、女18例，年龄(58.49±8.61)岁，体质量指数(23.16±1.37)kg/m2。三组性别、年龄、体质量指数比较差异无统计学意义(P均>0.05)。本研究通过我院伦理委员会的批准。

1.2 血清CTRP5、SFRP5、IL-6及高敏C反应蛋白(hs-CRP)检测 抽取所有研究对象的空腹静脉血4 mL(稳定期组和加重组于入院当日,对照组于体检当日)，3 000 r/min离心10 min，提取血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清CTRP5、SFRP5、IL-6，采用免疫透射比浊法测量血清hs-CRP水平。

1.3 肺功能测试 采用肺功能仪(德国JAEGEMS-PFT)检测第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)。

1.4 CTRP5、SFRP5对COPD急性加重的预测价值评估 采用受试者工作特征曲线(ROC)分析血清CTRP5、SFRP5对急性加重的预测价值。以稳定期组为阴性样本(n=62)，以加重期组为阳性样本(n=50)，再将CTRP5、SFRP5两指标水平划分成7～8个组段，建立ROC诊断分析模型。采用临床实用的综合联合诊断模式：仍使用CTRP5、SFRP5指标各自的诊断阈值，两指标同为阳性或阴性时诊断为阳性或阴性，否则进行复测。若复测结果不变，则结合医师观点和专业实践进行诊断，并侧重考虑：阳性诊断参考CTRP5指标(灵敏度较高)，阴性诊断参考SFRP5指标(特异度较高)。

2 结果

2.1 三组血清CTRP5、SFRP5水平比较 对照组、稳定期组、加重期组血清CTRP5水平分别为(18.26±4.31)、(41.15±6.82)、(52.34±7.23)ng/mL，SFRP5分别为(14.21±3.65)、(11.16±2.97)、(7.02±3.14)ng/mL，三组血清CTRP5、SFRP5水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，加重期组血清CTRP5水平高于稳定期组和对照组(P均<0.05)，SFRP5水平低于稳定期组和对照组(P均<0.05)，稳定期组血清CTRP5水平高于对照组(P<0.05)，SFRP5水平低于对照组(P<0.05)。

2.2 三组血清炎症因子水平和肺功能指标比较 三组血清IL-6、hs-CRP及FEV1/FVC、FEV1%水平比较差异有统计学意义(P均<0.05)，加重期组血清IL-6、hs-CRP水平高于稳定期组和对照组(P均<0.05)，FEV1/FVC、FEV1%水平低于稳定期组和对照组(P均<0.05)，稳定期组血清IL-6、hs-CRP水平高于对照组(P均<0.05)，FEV1/FVC、FEV1%水平低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 三组血清炎症因子水平和肺功能指标比较

注：与对照组比较，aP<0.05；与稳定期组比较，bP<0.05。

2.3 COPD患者血清CTRP5、SFRP5水平与相关指标的相关性 经Pearson分析显示，稳定期组CTRP5与IL-6、hs-CRP呈正相关(r分别为0.342、0.321，P均<0.05)，与FEV1/FVC、FEV1%呈负相关(r分别为-0.413、-0.369，P均<0.05)；加重期组的CTRP5与IL-6、hs-CRP呈正相关(r分别为0.438、0.416，P均<0.05)，与FEV1/FVC、FEV1%呈负相关(r分别为-0.502、-0.489，P均<0.05)。稳定期组SFRP5与IL-6、hs-CRP呈负相关(r分别为-0.318、-0.308，P均<0.05)，与FEV1/FVC、FEV1%呈正相关(r分别为0.372、0.356，P均<0.05)；加重期组SFRP5与IL-6、hs-CRP呈负相关(r分别为-0.394、-0.368，P均<0.05)，与FEV1/FVC、FEV1%呈正相关(r分别为0.465、0.461，P均<0.05)。

2.4 CTRP5、SFRP5对COPD急性加重的预测价值 血清CTRP5对COPD急性加重预测的ROC曲线下面积(AUC)为0.764，理论阈值250 ng/mL,灵敏度为0.755，特异度为0.703，约登指数为0.458；SFRP5对COPD急性加重预测的AUC为0.751，理论阈值9.20 ng/mL,灵敏度为0.719，特异度为0.738，约登指数为0.457。CTRP5、SFRP5联合应用的灵敏度为0.820(41/50)，特异度为0.774(48/62)，约登指数为0.594。

3 讨论

COPD是呼吸内科的常见疾病，据统计[8]，我国40岁及以上人群COPD的发病率高达9.9%(95%CI:8.8%～11.0%)，且随着近年来吸烟人数的增多及空气污染日益严重，COPD发病率呈逐年升高趋势。COPD患者每年发生0.5～3.5次急性加重，急性加重的治疗是COPD患者医疗费的主要支出部分，亦是导致患者死亡的重要原因[9]，因此如何防治COPD患者急性加重成为临床研究热点。目前COPD的具体发病机制尚未完全阐明，但已确定炎症反应在COPD的发生发展中起重要作用，气道炎症一直被认为是COPD发病的主要原因之一，气道炎症可致IL-6、hs-CRP等炎症因子水平上升，组织损伤，且会激活纤维母细胞，促进胶原、纤维连接蛋白等细胞外基质成分的合成，引发气道重塑，最终导致气流受限[10]。此外炎症反应会诱导中性粒细胞释放中性粒细胞弹性蛋白酶，该酶可通过刺激转化生长因子-β的释放来促进平滑肌增殖，加重气流受限程度[11]。CTRP5、SFRP5均属于脂肪因子，且均可调节炎症反应，然而两指标能否用于预测COPD急性加重，仍有待进一步探讨。

CTRP5是由脂肪细胞分泌的微量蛋白，相对分子质量为25 kD，主要分布于眼、肝、肺、胎盘及脑[12]。SFRP5是一种新型脂肪因子，具有抗炎、改善胰岛素抵抗、调节糖代谢的作用[13]。本研究结果显示，加重期组血清CTRP5水平高于稳定期组和对照组，SFRP5水平低于稳定期组和对照组，且稳定期组和加重期组的CTRP5、SFRP5水平与炎症因子及患者肺功能密切相关。CTRP5是线粒体功能障碍的一项生物标志物，在线粒体功能发生障碍时其表达会明显升高[14]。有研究指出[15]，炎症反应可导致COPD患者氧化代谢型线粒体功能障碍，此可能是COPD患者血清CTRP5表达升高的原因之一。CTRP5与脂联素有相似的结构，然而与脂联素不同的是，多项研究均显示，CTRP5具有促炎作用。Shen等[16]研究显示，采用CTRP5刺激人主动脉平滑肌细胞可促进肿瘤坏死因子-α的分泌。韦海燕等[17]研究显示，血清CTRP5在处于稳定期的COPD患者中表达与炎症因子IL-8呈正相关。脂联素及CTRP家族的CTRP3均具有抗炎作用，Schmid等[18]通过细胞实验证实，敲除CTRP3基因可导致脂肪细胞中CTRP5的表达上调，而CTRP5又可呈剂量依赖性抑制脂联素的分泌，说明CTRP5与抗炎因子CTRP3、脂联素间可能存在某种负向调节作用，此可能是CTRP5促进炎症反应的机制之一。Wnt5a-JNK信号通路在哮喘等多种呼吸系统疾病中被激活，并通过调节炎症反应促进疾病的发展[19]。Wnt受体Frizzled蛋白有一个富含半胱氨酸区域(CRD)，而SFRP5同样有一个CRD，这使得SFRP5可竞争性与Wnt受体结合[20]。Nakamura等[21]研究显示，SFRP5可通过抑制Wnt5a-JNK信号通路的活化来减轻炎症反应，进而减轻小鼠心脏的缺血再灌注损伤。朱珍等[22]研究显示，COPD患者血清中的SFRP5与IL-6等炎症因子呈负相关，与本研究结果一致。鉴于CTRP5、SFRP5的生物学功能及COPD的发病机制，推测二者可能通过调节炎症反应来参与COPD患者的疾病进展，进而影响患者的肺功能。此外，本研究结果还显示，CTRP5、SFRP5对COPD急性加重有较高的预测价值，在其理论阈值点处，ROC-AUC均在0.75以上，灵敏度和特异度均高于0.70。CTRP5、SFRP5联用的灵敏度和特异度进一步提高，说明两指标联合可提高对COPD急性加重的预测价值。然而本研究选取的病例数较少，且血清CTRP5、SFRP5检测时间点单一，未进行治疗前后的动态变化分析，这些不足将在后续的研究中进一步完善，以得到更有临床价值的结论。

综上所述，COPD患者血清CTRP5水平升高，SFRP5水平降低，二者水平与患者体内的炎症反应程度和肺功能有关；血清CTRP5、SFRP5联合检测对COPD急性加重有较高的预测价值。