结肠真菌性溃疡:1例报道

张慧茹， 傅 鑫， 陈东风， 崔红利

陆军军医大学大坪医院消化内科，重庆 400035

病例患者，男，45岁，因“间断腹泻6年余，疲乏伴发热2周”于2018年6月20日入院。患者6年前出现间断腹泻，为黄色稀糊状便，2～3次/d，无腹痛、腹胀、发热，大便干稀交替，对症治疗可好转。3年前大便次数逐渐增加至3～6次/d，曾行胃肠镜检查均未见异常。半个月前因腹痛、腹泻及发热入当地医院，腹泻4～8次/d，体温最高39 ℃，经抗感染及对症处理后未见好转，转入我院。病程中偶有腹胀、嗳气、恶心，食欲尚可，排尿正常，体质量无明显变化。患者20余年前患肺结核并治愈。糖尿病史10余年，使用胰岛素控制血糖，未严格控制饮食，血糖不稳定，时有低血糖发生。个人史：饮白酒10余年，250 ml/d，已戒酒10余年。入院查体：T 37.7 ℃，P 84次/min，R 19次/min，BP 89/54 mmHg。BMI：16.56 kg/m2。神清，精神尚可，体型消瘦，慢性病容，贫血貌，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未扪及肿大，心肺无异常。腹部平坦，腹肌软，无压痛、反跳痛，全腹未触及包块，肠鸣音增强，6次/min，下肢无水肿。

入院后查血常规：WBC 8.95×109L-1，HGB 78 g/L，CRP 53 mg/L；ESR 32 mm/h；空腹血糖9.56 mmol/L，糖化血红蛋白11.2%；大便常规：微稀、黄绿色，隐血阳性；大便球杆比约1∶9(正常值1∶9)；大便培养、大便艰难梭菌毒素阴性。T-spot阳性(阴性对照孔干扰素斑点数0个，A孔干扰素斑点数42个，B孔干扰素斑点数18个)，PPD试验阴性。真菌G试验及GM试验阴性，EB病毒IgM阴性，EBV-DNA 1.58×103IU/ml；HIV抗体阴性，TORCH：风疹病毒及单疱病毒IgG阳性，CMV IgG阳性，CMV-DNA 6.04×102IU/ml。甲状腺激素正常。自身抗体谱阴性，pANCA弱阳性，cANCA、小肠杯状细胞抗体、抗酿酒酵母抗体均阴性。入院后予静脉滴注头孢美唑1 g q12 h抗感染治疗，蒙脱石、痛泻宁止泻，口服双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊。治疗后患者仍腹泻黄色稀水样便6～8次/d，含黏液及未消化食物，进食后1～2 h即腹泻。2018年6月25日腹部增强CT示升结肠及横结肠肠壁肿胀，周围脂肪间隙模糊，可见渗出(见图1)。6月27日行肠镜示：升结肠距肛门68～72 cm处查见一环周溃疡(长约4 cm)，底覆白苔，周边黏膜充血、肿胀，另在距肛门65～68 cm处查见一线形溃疡(长约3 cm)(见图2)。升结肠溃疡病理检查发现：变性坏死组织及纤维素样渗出物中见大量真菌菌丝(见图3)。2018年6月28日大便真菌培养见酵母样真菌孢子生长，大便球杆比2∶8，遂停用抗菌药，予口服氟康唑200 mg/d，患者仍有间断发热，7月6日导管及外周血培养提示金黄色葡萄球菌，予停用氟康唑并使用万古霉素联合伏立康唑抗感染治疗。8 d后因血肌酐升高至209 μmol/L停用万古霉素。2018年7月16日大便真菌培养阴性遂停伏立康唑(抗真菌治疗共19 d)。此时患者腹泻未好转，考虑到肠道菌群紊乱明显，于7月17日行第1次粪菌移植(口服粪菌胶囊16 g，相当于250 g健康人大便的菌量)，1 d后腹泻达18次；7月20日大便球杆比3∶7，行第2次粪菌移植，大便成形成分增多，次数逐渐减少；7月31日大便球杆比2∶8，7月27日行第3次粪菌移植，7月31日大便球杆比1∶9。8月13日大便3～4次/d，白天均成形，夜间为糊状；患者拒绝复查肠镜，复查腹部增强CT，见升结肠周围渗出明显减少，肠壁水肿明显减轻(见图1)。8月14日患者出院，随访2个月，大便2～3次/d，大多成形，偶有糊状便，体质量较前逐渐增加。

讨论真菌是肠道正常微生态群落的重要组成部分，约占微生物总数的0.1%[1]。肠道真菌菌种构成与饮食关系密切，且个体差异较大；绝大多数为念珠菌属。当肠道菌群能够维持其完整性且免疫系统功能正常时，真菌表现出共生菌的行为特点。真菌感染常继发于宿主防御系统的功能失调。结肠真菌感染占消化道真菌感染的20%，仅次于口腔、食管和胃。患者多有近期使用抗菌药物史，或有恶性肿瘤、糖尿病、肝硬化、免疫缺陷病等基础。临床表现以发热、腹泻、腹痛最为常见，还可出现消化道出血、脓肿形成等并发症[2]。实验室检查主要是针对真菌的特异性抗原的检测，如G试验、GM试验和隐球菌抗原检测。血液培养和组织病理学检测仍是诊断的金标准。

真菌引起的结肠病变可见于结肠各部，其分布和形态与菌种及宿主免疫状态有关。以右半结肠多见，节段性损伤为主，严重病例也可出现全结肠弥漫性病变。内镜下病变以溃疡最为常见，常伴随伪膜出现，其他病变如水肿、息肉、脓肿、肠腔狭窄等较为少见[2]。任何一种真菌引起的病变都不具有特异性，结肠散发的溃疡与伤寒、结核、炎症性肠病类似，易被误认为伪膜性肠炎[3]，结肠真菌性溃疡临床诊断较困难。

图1 腹部增强CTA：升结肠及横结肠炎症、渗出(2018年6月25日)；B：治疗后结肠炎症明显好转(2018年8月13日);图2 肠镜检查结果A:升结肠距肛门68～72 cm处见一环周溃疡(长约4 cm)，底覆白苔，周边黏膜充血、肿胀；B:距肛门65～68 cm处查见一线形溃疡(长约3 cm);图3 病理活检见结肠溃疡(HE染色)A:放大40倍;B:放大100倍

Fig 1 Abdominal enhanced CTA: inflammation and exudation of ascending colon and transverse colon (Jun. 25, 2018); B: colitis improved significantly after treatment (Aug. 13, 2018);Fig 2 Colonoscopy resultA: a circumferential ulcer (about 4 cm) was seen in the ascending colon, underlying white moss, peripheral mucosa congestion, swelling; B: a linear ulcer (about 3 cm) was found in the anus 65～68 cm;Fig 3 Colon ulcer revealed by histopathological stain HE staining

本例患者经大便真菌培养和组织病理检查明确诊断为结肠真菌性溃疡。可能原因为患者糖尿病病程长，血糖控制差，有糖尿病周围神经病变、糖尿病周围血管病变、糖尿病视网膜病变等并发症，合并肠道菌群失调、肾功能不全、低蛋白血症、使用多种抗菌药物、住院时间长等因素，系发生真菌感染的高危人群。临床上腹泻患者经抗生素治疗无效时，除考虑炎症性肠病外，还应警惕真菌性结肠炎乃至真菌性结肠溃疡。我国指南推荐，对于存在危险因素、拟诊侵袭性真菌感染而尚未获得病原学结果的患者可考虑经验性治疗，临床诊断真菌感染者须立即开始治疗，对确诊的患者应针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。抗真菌药物有多烯类、三唑类、棘白霉素类等，疗程通常需2～3周，对于确诊为侵袭性真菌感染的患者甚至更长[4]。本例患者共用19 d抗真菌治疗后体温正常，也提示抗真菌治疗的疗程必须足够。

正常肠道菌群对真菌的定植和侵袭性有抑制作用[5]。肠道菌群失调、肠黏膜屏障的破坏增加了机体对致病源的易感性。因此，肠道真菌感染常继发于肠道菌群紊乱。既往研究证实，粪菌移植可修复抗菌药物引发的肠道菌群紊乱，并可持续维持正常菌群结构，维护肠黏膜的屏障功能。粪菌移植在治疗肠道菌群紊乱相关疾病中通常具有良好的安全性，尚未发现严重不良反应[6-7]。该患者抗真菌治疗19 d后大便次数未见明显减少，其原因可能为：一是抗真菌治疗效果欠佳，但患者经抗真菌治疗后体温正常，复查大便真菌培养为阴性，疗程足够，该原因可能性小。二是存在肠道菌群失调，患者多次大便球杆比检查结果显著异常，结合近年来肠道微生态方面的研究进展和我科临床经验，我们对该患者进行了3次粪菌移植，之后患者大便次数减少并逐渐成形，食量增加，体质量增加，临床治愈，进一步证明了粪菌移植对肠道菌群紊乱患者恢复肠道微生态的价值。

结肠真菌性溃疡临床少见，对于腹痛、腹泻、CT影像学提示结肠炎症性改变的患者，常规抗感染治疗效果不佳时，还应高度重视真菌性结肠炎、真菌性结肠溃疡的可能。除在大便中寻找真菌感染证据外，内镜检查在结肠炎症及溃疡处行活检病理发现真菌是重要的确诊手段。针对性的足疗程抗真菌治疗并注意其肝肾不良反应是治疗的关键，同时关注基础研究及治疗进展对临床的转化指导，粪菌移植对重建肠道微生态平衡、维护肠道正常生理功能有较高的临床治疗价值。