思密达配伍庆大霉素治疗异位妊娠合并宫颈HPV E6/E7mRNA阳性使用甲氨蝶呤致口腔溃疡的临床研究

陈芸 王家建 梁羽飞

[摘要] 目的 通过比较思密达配伍庆大霉素在治疗异位妊娠合并宫颈HPV E6/E7mRNA阳性患者使用甲氨蝶呤致口腔溃疡的疗效分析，探讨其治疗效果。 方法 选取2016年1月1日～2018年1月1日在本院因異位妊娠行甲氨蝶呤保守治疗后出现口腔溃疡的患者172例，分为三组，A组宫颈HPV E6/E7mRNA阴性（n=81），B组宫颈HPV E6/E7mRNA阳性（n=69），两组均采用思密达配伍庆大霉素治疗因甲氨蝶呤保守治疗导致的口腔溃疡，C组宫颈HPV E6/E7mRNA阳性及阴性均存在（n=22），但采用期待治疗，不进行医疗处理。观察三组口腔溃疡恢复及疼痛评分情况。 结果 A组治疗的总有效率为93.83%，B组治疗的总有效率为88.41%，C组治疗的总有效率为45.45%，总有效率A组>B组>C组，差异有统计学意义（P<0.05）;三组疼痛评分：A组

[关键词] 口腔溃疡;人乳头瘤病毒：甲氨蝶呤;异位妊娠;思密达;庆大霉素

[中图分类号] R737.33          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）24-0033-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Smecta combined with gentamicin in the treatment of oral ulcer caused by methotrexate used for ectopic pregnancy with cervical HPV E6/E7 mRNA positive. Methods 172 patients with oral ulcers after conservative treatment with methotrexate in ectopic pregnancy were divided into 3 groups. Group A was negative in HPV E6/E7 mRNA（n=81）， group B was positive in HPV E6/E7 mRNA（n=69）， and  Smecta combined with gentamicin were used in both groups for the treatment of oral ulcer caused by conservative treatment by methotrexate， and both positive and negative HPV E6/E7 mRNA was observed in group C（n=22）， but they were treated with expectant treatment instead of medical treatment. The oral ulcer recovery and pain scores were observed. Results The total effective rate of treatment in group A was 93.83%， the total effective rate in group B was 88.41%， the total effective rate in group C was 45.45%， and the differences（group A> group B>group C） were statistically significant （P<0.05）; the differences of pain score（group A<group B<group C） were significant among the three groups（P<0.05）. Conclusion The clinical effect of Smecta combined with gentamicin in the treatment of oral ulcer caused by methotrexate used for ectopic pregnancy with cervical HPV E6/E7 mRNA positive is significant.

[Key words] Oral ulcer; Human papillomavirus; Methotrexate; Ectopic pregnancy; Smecta; Gentamicin

异位妊娠是指女性受孕之后受精卵在子宫体腔以外着床发育的异常妊娠过程，俗称“宫外孕”。以输卵管妊娠最为常见。异位妊娠的保守治疗在一定程度上可以保留患者的输卵管功能，目前用于异位妊娠保守治疗的药物主要有甲氨蝶呤（MTX）、米非司酮等。而甲氨蝶呤为治疗异位妊娠的一线药物，其有较为显著的治疗效果[1]，但其药物毒副反应也对患者造成了一定的影响，其较为常见且较早出现的主要为黏膜损伤，且以口腔黏膜溃疡居多[2]。不仅给患者增加痛苦，且会增加感染风险，从而影响患者健康恢复。大部分免疫系统正常的人感染 HPV后可以自行清除病毒，同时宫颈HPV感染可损害机体免疫应答[3]，宫颈HPV E6/E7mRNA阳性时代表HPV活跃度高，对于这部分患者更需要有效的治疗，本文通过对172例口腔溃疡治疗结合文献复习，探讨由甲氨蝶呤治疗异位妊娠引起的口腔溃疡的治疗方式，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月1日～ 2018年1月1日在我院住院诊断为异位妊娠，并予甲氨蝶呤保守治疗后出现口腔溃疡的病例172例，随机分为三组，A组81例，宫颈HPV E6/E7mRNA阴性，B组69例，宫颈HPV E6/E7mRNA阳性，C组22例，宫颈HPV E6/E7mRNA阳性及阴性各11例，三组在年龄、血HCG值、甲氨蝶呤剂量、治疗前白细胞数、口腔溃疡分级和治疗前疼痛评分比较无明显统计学差异。A组及B组采用思密达配伍庆大霉素涂抹治疗，C组采用期待治疗，不进行医疗处理。三组患者均给予保护口腔卫生等一般宣教处理。口腔溃疡分级参照世界卫生组织（WHO）标准[4]：将口腔溃疡分为0～Ⅳ级。0级：口腔黏膜无异常;Ⅰ级：口腔黏膜有1～2个<1.0 cm的溃疡，出现红斑疼痛;Ⅱ级：口腔黏膜有1个>1.0 cm的溃疡和数个小溃疡，但患者能进食;Ⅲ级：口腔黏膜有2个>1.0 cm的溃疡和数个小溃疡，能进流质饮食;Ⅳ级：口腔黏膜有2个以上>1.0 cm的溃疡或融合溃疡，不能进食。三组患者的一般资料见表1。

1.2 方法

A组及B组使用思密达（博福-益普生制药有限公司，3 g/袋，批号：N02461）配伍庆大霉素（瑞阳制药有限公司，8万U/支，批号：17041211）的混悬液（思密达3 g配伍庆大霉素8万U）涂抹口腔溃疡部位，一天2次，C组采用期待治疗，不进行医疗处理;并对三组患者治疗的疗效及疼痛评分进行比较。

1.3 评价指标

（1）评价治疗效果[5]：痊愈：临床症状、体征消失或基本消失;有效：临床症状改善，溃疡面积明显缩小，炎症减轻并接近消退;无效：临床症状较治疗前无明显变化，溃疡面积无明显变化。痊愈+有效为总有效。（2）疼痛评分：采用视觉模拟疼痛评分法（Visual analog scale，VAS）：将疼痛程度用0～10共11个数字来表示，具体评分标准：0分为无痛，10分为难以忍受的最剧烈的疼痛，分数越高代表疼痛状况越明显[6]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行统计分析。计量资料先进行正态性检验，符合正态性时三组对比采用方差分析，不符合正态性时三组对比采用非参数检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料采用χ2检验，以[n（%）]表示，等级资料采用秩和检验，P<0.05差异为有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的治疗效果比较

A组治疗的总有效率为93.83%，B组治疗的总有效率为88.41%，C组治疗的总有效率为45.45%，A组有效率高于B组及C组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2 三组不同等级口腔溃疡治疗后效果评价

三组患者治疗前口腔溃疡分级情况无明显统计学差异，治疗后C组Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级口腔溃疡治疗有效率均低于A组及B组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3三组患者的疼痛评分比较

三组疼痛评分治疗前后均有统计学差异（P<0.05）;治疗后A组平均疼痛评分低于B组与C组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

异位妊娠的发生率约为2%，是妇产科的急症，且以输卵管妊娠多见。由于输卵管管壁、内壁黏膜及黏膜下组织均较薄，受精卵发育到一定程度会导致输卵管破裂而引起内出血。因此，早期诊断和及时有效治疗对患者生命安全十分必要。异位妊娠的治疗有药物保守治疗、手术治疗、期待治疗。有生育要求的患者，大都希望能避免根治性手术治疗而保留输卵管[7]。而早期异位妊娠可采用药物保守治疗来杀死异位妊娠胚胎，同时保留输卵管，具有减轻子宫机械性损伤、安全性好、副反应小的优点。药物保守治疗的适应范围主要为异位妊娠包块<5 cm，血β-HCG值≤3 000 mIU/mL，盆腔内无明显出血，输卵管未破裂的患者。对于异位妊娠药物保守治疗，作为一线药物的甲氨蝶呤效果显著[8]。甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，能抑制核酸的合成从而抑制细胞增殖，使胚胎绒毛组织变性坏死，导致异位妊娠胚胎死亡，但甲氨蝶呤仍有一定的发生毒副反应的几率。临床较多见的有胃肠道反应、骨髓抑制、黏膜损害、肝功能损害、肾脏损害等，黏膜损害中口腔溃疡较为常见且也最容易被忽视[9，10]，化疗药物致口腔溃疡属于消化道黏膜损害的一种，其发生原因为阻止DNA合成的药物抑制口腔黏膜上皮细胞分裂增殖，导致黏膜损害，形成溃疡。口腔黏膜病变又称为阿弗他溃疡，患者表现为口腔黏膜及齿龈水肿、充血，舌面、口唇、颚部及颊部均存在单个或者数个不同大小的散在溃疡，小如米粒，大如黃豆，有些融合成片，表面为黄色或者灰白色溃烂腐膜，严重者会流出脓水[11]。口腔黏膜炎并非在使用化疗药物后立即出现，而是在体内代谢物质耗尽，上皮细胞脱落更新后才表现出来，在化疗后3～5 d最为明显[12]，如临床上应用5-氟脲嘧啶（5-FU）、6-巯嘌呤（6-Ⅷ）及甲氨蝶呤（MTX）等抗代谢类药物。临床统计数据表明，接受细胞毒性化疗药物患者的口腔溃疡发病率在15%～40%，而骨髓抑制患者的口腔溃疡发病率在70%～90%[13]。甲氨蝶呤类药物的黏膜炎发生率为20%～60%[14]，目前尚无文献报道其在治疗异位妊娠时出现口腔溃疡的发生率。因此，有效治疗因甲氨蝶呤化疗引起的口腔溃疡对于患者来说有重要意义，特别是异位妊娠合并有宫颈HPV E6/E7mRNA阳性患者，因为HPV损害机体免疫应答的机制，抑制细胞免疫[15]，特别是当宫颈脱落细胞HPV E6/E7mRNA表达阳性时，其代表HPV活跃度高[16]，HPV感染后期，患者免疫功能逐渐下降且有耗竭趋势[17]，对于这部分患者使用甲氨蝶呤治疗后出现口腔溃疡更需要重视。口腔溃疡常见的致病菌是链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌等。除上述常见病菌外，口腔内的各种厌氧菌起着重要的协同作用。根据口腔生态系统，颊黏膜上皮和舌背部以微需氧的链球菌占优势，龈上牙表面兼性厌氧的链球菌所占的比例大。庆大霉素作为一种氨基糖苷类抗生素，主要用于治疗细菌感染，尤其是革兰阴性菌引起的感染。思密达的主要成分为双八面体蒙脱石微粉，是一种止泻药，除止泻效果外其对口腔溃疡面有很强的覆盖保护能力，并通过与黏液糖蛋白相互结合，提高黏膜屏障对攻击因子的防御功能，维护黏膜屏障的生理功能，促进受损黏膜上皮细胞的再生和修复[18]。且思密达味甜无刺激性，患者易于接受，可提高患者的配合度[19]。思密达配伍庆大霉素涂抹口腔溃疡部位可以预防细菌感染，并能形成类似于保护膜的物质，对口腔溃疡的愈合有帮助，且操作较为简单。韩强[20]报道使用蒙脱石散治疗手足口病所致的口腔溃疡效果显著。本研究中发现A组与B组的有效率均高于C组，说明思密达配伍庆大霉素涂抹患处对因甲氨蝶呤治疗异位妊娠引起的口腔溃疡有较为显著的效果，而A组有效率高于B组，差异有统计学意义，说明对于合并有宫颈HPV E6/E7mRNA阳性患者，由于免疫相关情况的因素存在，在一定程度上可影响治疗效果，但免疫功能抑制是一个整体且复杂的机制，因此仍需通过更多研究去明确。

甲氨蝶呤治疗异位妊娠导致的口腔溃疡治疗是一个综合过程。首先需注意预防，把握使用甲氨蝶呤的临床适应证，注意用量。文献报道，甲氨蝶呤治疗异位妊娠出现药物毒副反应与体重呈正相关，主要表现为剂量的多少[21]，对于剂量较大或者多疗程全身用药的患者建议预警机制，做好预防工作，注意口腔溃疡患者的口腔清洁问题，并重视口腔黏膜早期变化，可预防性使用药物干预[22，23]，对于已经出现的口腔溃疡特别是Ⅱ级以上的口腔溃疡可考虑使用庆大霉素配伍思密达涂抹。虽然C组期待治疗后有效率为45.45%（10/22），且平均疼痛评分与治疗前有统计学差异，低于治疗前，但Ⅱ级口腔溃疡采用期待治疗不予医疗处理，其治疗有效率仅为35.71%（5/14），且疼痛评分较高，给患者带来痛苦且持续时间较长[24]。因此对于Ⅱ级口腔溃疡仍建议尽早干预。C组中I级口腔溃疡患者共6例，期待治疗痊愈2例，有效2例，无效2例，虽然其有效率达到66.67%（4/6），但对于I级口腔溃疡患者是否可以不予干预，仍值得商榷，需要更多的数据去印证[25，26]。本文报道的172患者中1例存在口腔真菌感染，对于有口腔溃疡的患者注意在有条件的情况下行口腔咽拭子培养，以便及时发现是否存在细菌或者真菌感染、支原体或衣原体感染等其他病原体感染，如果存在则及时对症治疗[27]，从而减少并发症和多重感染的出现。

综上所述，思密达配伍庆大霉素涂抹口腔溃疡处对因甲氨蝶呤治疗异位妊娠合并宫颈HPV E6/E7mRNA阳性患者引起的口腔溃疡有较为显著的疗效，且其配制较为简单，使用方便，患者接受度高，有一定的临床推广价值。

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（收稿日期：2018-11-05）