早期胰岛素强化治疗对严重脓毒症患者肠黏膜通透性及炎症状况的影响

蔡学英 刘炳炜 骆德强

[摘要] 目的 探討早期胰岛素强化治疗对严重脓毒症患者肠黏膜通透性及炎症状况的影响。 方法 选取2016年5月～2018年8月严重脓毒症患者72例，随机分为两组。两组均予抗感染治疗、营养支持和治疗原发感染灶等治疗。两组均予以普通胰岛素加入微泵持续泵入，强化组与对照组分别将维持血糖在4.4～6.1 mmol/L和10.0～11.1 mmol/L，连用7 d。观察两组治疗前后肠黏膜通透性指标及炎症状况变化，并评估疗效。 结果 治疗7 d后，两组内毒素（ET）、肠型脂肪酸结合蛋白（IFABP）和D-乳酸水平显著下降（P<0.01或P<0.05），且强化组下降幅度更明显（P<0.05）;两组血清hs-CRP和IL-6水平显著下降，IL-10水平显著上升（P<0.01或P<0.05），且强化组下降或上升幅度更明显（P<0.05）;同时，强化组临床总有效率要高于对照组（86.11% vs 69.44%）（χ2=5.24，P<0.05）。 结论 早期胰岛素强化治疗严重脓毒症患者可降低血清ET、IFABP、D-乳酸、hs-CRP和IL-6水平，增加血清IL-10水平，其降低肠黏膜通透性可能与控制炎症反应密切相关。

[关键词] 严重脓毒症;胰岛素;强化治疗;肠黏膜通透性;炎症状况

[中图分类号] R459.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）24-0015-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of early intensive insulin therapy on intestinal mucosal permeability and inflammatory status in patients with severe sepsis. Methods 72 patients with severe sepsis from May 2016 to August 2018 were randomLy divided into two groups. Both groups were treated with anti-infective treatment， nutritional support and treatment of primary infection. Both groups were given ordinary insulin added to the micropump for continuous pumping. The intensive group and the control group maintained blood glucose of 4.4-6.1 mmol/L and 10.0-11.1 mmol/L， respectively， for 7 days. The changes of intestinal mucosal permeability and inflammatory status between two groups before and after treatment were observed and the therapeutic effects were evaluated. Results After 7 days of treatment， the levels of endotoxin （ET）， intestinal fatty acid binding protein （IFABP） and D-lactic acid in two groups were significantly decreased （P<0.01 or P<0.05）， and the decrease in the intensive group was more significant（P<0.05）. Serum hs-CRP and IL-6 levels in two groups were significantly decreased， and IL-10 levels were significantly increased （P<0.01 or P<0.05）. And the increase or decrease was more significant in the intensive group（P<0.05）. At the same time， the total clinical effective rate in the intensive group was higher than that of the control group （86.11% vs 69.44%） （χ2=5.24， P<0.05）. Conclusion Early intensive insulin therapy in the treatment of severe sepsis can reduce serum ET， IFABP， D-lactic acid， hs-CRP and IL-6 levels， increase serum IL-10 levels. Its reduction of intestinal mucosal permeability may be closely related to the control of inflammatory response.

[Key words] Severe sepsis; Insulin; Intensive therapy; Intestinal mucosal permeability; Inflammatory condition

脓毒症主要是指由细菌、病毒及真菌感染造成的一种全身严重反应综合征，起病较急，症状较严重，可引起脓毒症休克或多器官障碍综合征，是重症医学科的最主要死亡原因[1，2]。脓毒症的发病机制尚未阐明，其中肠黏膜通透性异常及炎症因子紊乱在脓毒症发病中的作用逐渐成为研究热点[3-5]。脓毒症期间高血糖与炎症反应增加有关，并可引起发病率和死亡率增加[6-9]。早期胰岛素强化治疗控制脓毒症引起的应激性高血糖的效果较肯定，能明显降低其临床死亡率，但作用机制尚未完全明确[10，11]。本研究分析严重脓毒症患者予以早期胰岛素强化治疗前后患者肠黏膜通透性及炎症状况的变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年5月～2018年8月我院重症医学科收住的严重脓毒症患者72例。纳入标准[12]：①符合《国际脓毒症定义》中的严重脓毒症诊断标准[13];②发病至入院间隔时间<24 h，预计生存时间>7 d。排除标准：①以往有肝胆胃肠功能性或器质性疾病或腹部手术史;②急慢性炎症性疾病、糖尿病、糖耐量异常及其他内分泌疾病。采用随机数字表将纳入患者分为两组（强化组和对照组）。两组性别、年龄、入院时随机血糖、急性生理学及慢性健康状况评分系统（APACHE Ⅱ）评分和原发感染部位等基本一致（P>0.05）。见表1。

1.2 治疗方法

两组予抗生素抗感染治疗、营养支持和治疗原发感染灶等治疗。两组均予以普通胰岛素（江苏万邦生化医药股份有限公司，规格：400 U/10 mL，国药准字H32020614）加入微泵持续泵入，强化组与对照组分别将维持血糖4.4～6.1 mmol/L和10.0～11.1 mmol/L，两组连用7 d。观察两组治疗前与治疗7 d后肠黏膜通透性及炎症状况的变化，并评估临床疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 肠黏膜通透性的评估  采用血清内毒素（endotoxin，ET）、肠型脂肪酸结合蛋白（Intestinal fatty acid binding protein，IFABP）和D-乳酸联合评估，分别采用鲎动态比浊法、ELISA法和改良酶学分光光度法测定。

1.3.2 炎症状况的评估  采用血清超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白介素（interleukin，IL）-6和IL-10联合评估，hs-CRP采用免疫比浊法测定，IL-6和IL-10采用酶联免疫吸附法测定。

1.3.3 临床疗效评定标准[14]  显效：症状体征、血气分析和APACHE Ⅱ评分控制正常;有效：症状体征、血气分析和APACHE Ⅱ评分好转或改善;无效：未达上述标准。除无效均为总有效。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清ET、IFABP和D-乳酸水平比较

治疗前两组血清ET、IFABP和D-乳酸水平比较基本一致（P>0.05）。治疗7 d后，两组血清ET、IFABP和D-乳酸水平较前显著下降（P<0.01或P<0.05），且强化组下降幅度更明显（P<0.05）。见表2。

2.2 两组血清hs-CRP、IL-6和IL-10水平比较

两组治疗前血清hs-CRP、IL-6和IL-10水平比较基本一致（P>0.05）。治疗7 d后，两组血清hs-CRP和IL-6水平较前明显下降，血清IL-10水平较前显著上升（P<0.01或P<0.05），且强化组下降或上升幅度更明显（P<0.05）。见表3。

2.3 两组临床疗效分析

治疗7 d后，临床总有效率方面强化组较对照组更佳（86.11% vs. 69.44%）（χ2=4.18，P<0.05）。见表4。

3 讨论

脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征，发病机制十分复杂，迄今国内外尚未完全研究清楚。研究已证实肠黏膜屏障障碍在严重脓毒症发病中起着极其重要的作用[3-5]。严重脓毒症可激发交感-肾上腺髓质的兴奋性明显上升，肠黏膜毛细血管收缩引起肠壁血运障碍，导致肠黏膜通透性增加和肠绒毛结构破坏，肠道细菌与内毒素大量移位，进一步破坏肠黏膜屏障，形成恶性循环[3]。

目前国内外学者报道了许多与肠黏膜屏障受损相关的标志物，其中D-乳酸和IFABP是研究较多较热门的两个标志物。D-乳酸主要是肠道细菌的代谢产物，是L-乳酸的异构体，当机体严重创伤或感染后肠黏膜缺血缺氧致肠黏膜顶部上皮脱落，肠黏膜通透性增高，大量D-乳酸进入血液，导致血浆D-乳酸水平显著升高[15]。IFABP是一种由成熟肠细胞特异性表达的小蛋白，生理条件下其在外周循环中表达量很低，当黏膜损伤后，蛋白质迅速释放到血液中，是反映肠道损伤的重要标志，严重脓毒症患者的IFABP浓度明显升高[16]，因此，血清ET、IFABP和D-乳酸指标可间接评估肠黏膜屏障的受损及修复水平，可判断肠黏膜通透性。

脓毒症患者机体处于应激状态，释放出大量的各种炎症相关物质，使得促炎症物质/抗炎症物质比例发生紊乱，爆发炎症级联反应[17，18]。hs-CRP是一种肝细胞分泌的非特异性炎症因子，是评估脓毒症病情及治疗疗效最常用血清学指标之一。IL-6是启动全身炎癥反应最强的内源性炎症相关因子，可刺激炎症物质在病变部位聚集和活化，引起或放大炎症效应[18]。IL-10是一种抗炎症相关因子，主要通过抑制促炎症物质的分泌释放发挥抗炎作用而起负调控作用。因此，血清hs-CRP、IL-6和IL-10指标可评估炎症反应状况。

近年来脓毒症患者予以早期胰岛素强化治疗在临床上逐渐推广应用。多项研究已证实早期胰岛素强化治疗并良好控制脓毒症患者血糖水平，可改善患者短期营养状态，减轻应激性高血糖状态导致的人体器官损伤，抑制炎症相关因子的分泌释放有利于炎症的控制[19-21]。本研究显示治疗7 d后，强化组患者血清ET、IFABP和D-乳酸水平较对照组下降更明显;强化组患者血清hs-CRP和IL-6水平下降幅度及血清IL-10水平上升幅度亦较对照组更明显。且强化组患者临床总有效率（86.11%）明显高于对照组（69.44%），提示严重脓毒症患者予以早期胰岛素强化治疗的临床疗效较肯定。

总之，早期胰岛素强化治疗严重脓毒症患者可降低血清ET、IFABP、D-乳酸、hs-CRP和IL-6水平，增加血清IL-10水平，其降低肠黏膜通透性可能与控制炎症反应密切相关。

[参考文献]

[1] Kleinpell RM，Schorr CA，Balk RA. The new sepsis definitions implications for critical care practitioners[J].Am J Crit Care，2016，25（5）：457-464.

[2] Cohen J，Vincent JL，Adhikari NK，et al. Sepsis a roadmap for future research[J]. The Lancet Infectious Diseases，2015， 15（5）：581-614.

[3] Barkhausen T，Probst C，Hildebrand F，et al.Insulin therapy induces changes in the inflammatory response in a murine 2-hitmodel[J]. Injury，2009，40（8）：806-814.

[4] Stacey L，Bateman，Patrick CS. Procession to pediatric bacteremia and sepsis：Covert operations and failures in diplomacy[J]. Pediatrics，2010，126（2）：137-150.

[5] 石斌，郭鸿，张斌，等.强化胰岛素治疗对脓毒症病人肠黏膜通透性的影响[J].肠外与肠内营养，2010，17（1）：11-12，16.

[6] Sanches LC，Pontes Azevedo LC，Salomo R，et al. Association between early glycemic control and improvements in markers of coagulation and fibrinolysis in patients with septic shock-induced stress hyperglycemia[J].J Crit Care，2014，29（5）：884.e1-6.

[7] Schetz M，Vanhorebeek I，Wouters PJ，et al.Tight blood glucose control is renoprotective in critically ill patients[J].Journal of the American Society of Nephrology[J].JASN，2008，19（3）：571-578.

[8] Leonidou L，Mouzaki A，Michalaki M，et al. Cytokine production and hospital mortality in patients with sepsis-induced stress hyperglycemia[J]. The Journal of infection，2007，55（4）：340-346.

[9] Singamsetty S，Shah FA，Guo L，et al. Early initiation of low-level parenteral dextrose induces an accelerated diabetic phenotype in septic C57BL/6J mice[J]. Appl Physiol Nutr Metab，2016，41（1）：12-19.

[10] 郑小常.胰岛素强化治疗对脓毒症患者血清超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白介素-6水平的影响及疗效观察[J].药物流行病学杂志，2015，24（4）：200-206.

[11] 陈晓梅.胰岛素强化治疗对脓毒症患者血清非特异性炎性因子表达水平及预后的影响[J].检验医学与临床，2014，11（4）：471-472，479.

[12] 冯刚，曹帆，俞思伟，等.胰岛素强化治疗对严重创伤中性粒细胞凋亡和炎症反应的影响[J].中国急救医学，2012，32（8）：728-731.

[13] Levy MM，Fink MP，Marshall JC，et al.SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J].Intensive Care Med，2001，29（4）：530-538.

[14] 周荣斌，周高速，郭凯.2008年严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南简读[J].中国急救医学，2008，28（3）：226-229.

[15] Ewaschuk JB，Naylor JM，Zello GA. D-lactate in human and ruminant metabolism[J]. J Nutr，2005，135（7）：1619-1625.

[16] Vermeulen Windsant IC，Hellenthal FA，Derikx JP，et al. Circulating intestinal fatty acid- binding protein as an early marker of intestinal necrosis after aortic surgery：A prospective observational cohort study[J].Ann Surg，2012， 255（4）：796-803.

[17] Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock（Sepsis-3）[J]. JAMA，2016，315（8）：801-810.

[18] Feng M，Sun T，Zhao Y，et al. Detection of serum interleukin-6/10/18 levels in sepsis and its clinical significance[J]. J Clin Lab Anal，2016，30（6）：1037-1043.

[19] 张纪兰.胰岛素早期强化治疗对脓毒症患者血清内毒素、二胺氧化酶和D-乳酸指标的影响及疗效观察[J].中国微生态学杂志，2016，28（3）：294-301.

[20] 姚桂愛，潜丽俊.胰岛素早期强化治疗对儿童脓毒症患者血管内皮功能的保护作用[J].中国现代医生，2018， 56（9）：17-20.

[21] 田惠玉，赵钗，谷藏言.早期强化胰岛素治疗对重症脓毒症患者炎性因子及免疫功能的影响[J].中国现代医药杂志，2008，46（12）：59-61.

（收稿日期：2019-03-09）