重组人脑利钠肽治疗慢性肺心病心衰Meta分析

王聪洁 刘善新 黄常新

[摘要] 目的 系統评价重组人脑利钠肽（Recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）对于慢性肺心病心衰心功能和肺功能的疗效和安全性。 方法 检索Web of science、Cochrane library、Pubmed、维普（Vip）、万方、中国知网（CNKI）数据库关于rhBNP治疗慢性肺心病心衰的随机对照试验。检索时间为建库至今（2018年10月31日）。文献质量评价采用Jadad评分，统计学采用RevMan5.3、stata12.0软件。 结果 本文共纳入11篇RCT和788例患者;Meta分析有效性结局显示，rhBNP能有效改善慢性肺心病心衰患者的通气功能和心功能，实验组大于对照组，差异有统计学意义[OR=4.66，95%CI（2.91，7.44），P<0.00001];通气功能改善程度实验组大于对照组，差异有统计学意义，其中PO2 [SMD=1.39，95%CI（1.11，1.67），P<0.00001];PCO2 [SMD=-8.69，95%CI（-10.17，-7.20），P<0.00001];心功能均较前改善，差异有统计学意义[PAP MD=-5.92，95%CI（-7.52，-4.31），Z=7.24（P<0.00001）;LVEF SMD=8.66，95%CI（6.12，11.20）;BNP SMD=-4.01，95%CI（-5.83，-2.19），P<0.0001]。 结论 rhBNP能有效改善慢性肺心病心衰通气功能和心功能，增加患者生存率。

[关键词] rhBNP;慢性肺心病心衰;Meta分析

[中图分类号] R541.6          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）24-0027-06

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of recombinant human brain natriuretic peptide rhBNP on heart failure and pulmonary function in patients with chronic pulmonary heart disease. Methods Web of science， Cochrane library， Pubmed， Vip， Wanfang， China Knowledge Network（CNKI） database were used to search for randomized controlled trials of rhBNP in the treatment of chronic pulmonary heart disease with heart failure. The search time is from building databaseto date （2018.10.31）. The literature quality was evaluated by Jadad score， and the statistics used RevMan5.3 and stata12.0 software. Results A total of 11 RCTs and 788 patients were included in the study. Meta-analysis effective outcome showed that rhBNP could effectively improve ventilation function and cardiac function in patients with chronic pulmonary heart disease. The improvement of experimental group was larger than that of the control group， and the difference was statistically significant [OR=4.66， 95%CI（2.91， 7.44）， P<0.00001]. The degree of improvement in ventilation function was greater in the experimental group than that in the control group， and the difference was statistically significant [PO2 SMD=1.39，95%CI（1.11， 1.67），P<0.00001; PCO2 SMD=-8.69 95%CI（-10.17， -7.20）， P<0.00001]. The cardiac function was improved compared with that before， and the difference was statistically significant [PAP MD=-5.92，95%CI（-7.52，-4.31）， Z=7.24 （P<0.00001）; LVEF SMD=8.66， 95%CI （6.12， 11.20）; BNP SMD= -4.01， 95%CI （-5.83， -2.19）， P<0.0001]. Conclusion rhBNP can effectively improve the ventilatory function and cardiac function of patients with chronic pulmonary heart disease， and increase the survival rate of patients.

[Key words] rhBNP; Chronic pulmonary heart disease with heart failure; Meta-analysis

慢性肺心病患者肺功能基础较差，肺循环阻力增大，长时间引起右心室肥厚性增大，当出现感染、呼吸衰竭等加重因素时，右心失代偿，患者往往病情程度危重，病死率较高，预后较差，严重威胁患者生命健康[1，2]。BNP主要由心室肌细胞分泌，受到循环容量等体积或压力刺激产生，介导利钠、利尿、平滑肌松弛作用，通过静脉和动脉血管扩张减少前负荷和后负荷，从而增加心排血量[3]。重组人脑利钠肽（rhBNP）与内源性B 型脑利钠肽（BNP）具有相同的氨基酸排序和生物活性，于2001年被FDA批准用于治疗严重充血性心力衰竭[4]，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS） 的天然拮抗剂。最新研究发现rhBNP可通过抑制NF-kappa B和MAPK通路，调控IL-6、TNF-α和IL-10的表达，改善心肌氧耗[5]。心功能不全，特别是右心衰竭患者往往分泌不足，不能有效改善心力衰竭的血流动力学以及减轻肺水肿和改善通气功能[6]。然而目前循证学对于肺源性来源的右心衰竭报道较少，临床应用较少致临床获益依据不足。本文通过Meta分析近年来应用rhBNP对于慢性肺心病心衰的有效性及安全性进行验证，为rhBNP治疗慢性肺心病心衰提供依据[7-17]。现报道如下。

1 资料与方法

1.1文献检索

本次分析的中文检索词为“肺心病”、“慢性阻塞性肺病”、“重组人脑利钠肽”、“肺动脉高压”、“右心衰竭”、“肺动脉高压”，英文检索词“Cor pulmonale，Recombinant human brain natriuretic peptide，right heart failure， pulmonary hypertension，Chronic heart disease and heart failure”，检索Web of science、Cochrane library、Pubmed、维普（VIP）、万方数据库、中国知网（CNKI）数据库，时期自建库至今（2018年10月31日）。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准  （1）研究設计：应用rhBNP治疗慢性肺心病心衰的随机对照试验（RCT）;（2）研究对象：肺部疾病（包括感染、慢性阻塞性肺病等基础疾病）诱发心力衰竭患者;（3）干预措施：治疗组常规治疗基础上加用rhBNP，对照组常规治疗（包括抗感染、强心、利尿等）;（4）结局指标：①临床症状改善;②心功能改善如PAP、BNP、HR改变，左室射血分数（LVEF）改变;③通气功能改善，如PO2、PCO2分压改变;④肺动脉压力改变;⑤不良事件发生率。

1.2.2 排除标准  ①非随机对照试验;②文章内容重复;③未设计对照组;④数据不完整或样本数过少;⑤疗效标准不包含症状改善指标的;⑥非老年人患者。

1.3数据和文献质量评价

（1）按照Cochrane系统评价员手册5.1版质量评价标准，参照改良Jadad计分[18]，由2位研究人员进行独立评价，如存在争议，请第三方研究人员介入，进而邀请专家讨论达成一致。主要数据包括：试验的基本情况、两组患者的疾病状况、试验设计、统计方法、干预措施、结局指标。（2）评分标准：分为随机化产生、随机化隐藏、盲法，每组细分为恰当（2分）、不清楚（1分）、不恰当（0分）、未使用（0分）;描述退出因素（1分），未描述（0分）。总分1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

1.4 统计学方法

本次研究利用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件对同类研究间的异质性进行检验：若P≥0.1，I2<50%，说明研究间具有同质性，使用固定效应模型进行合并;若P<0.1，I2>50%，说明研究间具有异质性，对其异质性来源进行分析，必要时通过描述性分析明确，如临床设计及方法学无异质，采用随机效应模型合并。发表偏倚性采用stata软件分析，eggers 或beggs P≥0.05不存在发表偏倚，P<0.05存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献基本情况

初检文献约56篇，根据纳入标准共纳入11篇[7-17]，均为中文文献，共有病例788例。本次研究纳入的11篇RCT文献，均采用随机法对研究对象进行分组，3项采用随机数字法，1项采用抽检随机法，2例报道存在失联，余不良反应未引起病例缺失，纳入研究文献3篇全部属于中等质量文献（4分），余文献属于低质量文献（2～3分）。纳入文献情况见表1，质量评价见表2。

2.2 发表偏倚性和敏感度分析

纳入8项RCT有效性分析（二分类变量）联合检验（Eggers P=0.172，Beggs P=0.536，P>0.05），提示纳入文献无明显发表偏倚（图1）。部分RCT研究（连续性变量）文献篇数较少，默认存在发表偏倚。敏感度分析：剔除结果差异较大的研究，再次进行Meta 分析发现结果无明显变化，说明本研究结果比较可信，稳定性较好。

2.3 Meta分析结果

2.3.1有效率  8项研究[7-9，11，12，14-16]比较了rhBNP治疗慢性肺源性心脏病有效率（图2），研究之间无异质性（I2=0%，P=0.57），采用固定效应模型，合并OR=4.66， 95%CI（2.91，7.44），合并效应量的检验（Z=6.43，P<0.00001）。根据此结果分析，可认为rhBNP治疗或联合常规治疗效果相较于常规强心、利尿、抗感染或保守治疗好。

2.3.2 通气功能比较（PO2、PCO2）  4项研究[8，10，11，13]比较了rhBNP治疗肺心病通气功能的PO2、PCO2改善情况（图3、4），PO2研究间测量单位不同，采用標准化均数差（SMD）进行分析，研究间不存在异质性，P>0.1且I2<50%，采用固定效应合并，差异有统计学意义[SMD=1.39，95%CI（1.11，1.67）;Z=9.79，P<0.00001]。PCO2研究间不存在异质性P>0.1且I2<50%，采用MD固定效应模型合并分析，差异有统计学意义[MD=-8.69， 95%CI（-10.17，-7.20）;Z=11.49，P<0.00001]。

2.3.3 心功能改善比较（PAP、LVEF、BNP）  4项研究[10，11，14，16]比较了rhBNP对于肺动脉压力的比较（图5），各研究间I2<50%，不存在异质性，采用固定效应模型，差异有统计学意义[MD=-5.92，95%CI（-7.52，-4.31），Z=7.24，P<0.00001]。6项研究[8，10-12，14，16]比较了rhBNP治疗慢性肺心病心衰通气功能的LVEF改善情况（图6），LVEF研究间存在异质性，P<0.1且I2>50%，采用随机效应合并，统计结果差异有统计学意义[SMD=8.66，95%CI（6.12，11.20）;Z=6.68，P<0.00001）]。5项研究[9-12，16]比较了rhBNP治疗后BNP变化（图7），研究间测量单位不同，故采用SMD效应模型，研究间存在异质性P<0.1且I2>50%，采用随机模型合并分析，差异有统计学意义[SMD=-4.01，95%CI（-5.83，-2.19）;Z=4.31，P<0.0001]。

2.3.4 不良事件发生率（MACE）  6项RCT[7-8，10，14-15，17]比较了rhBNP治疗肺心病对MACE的影响（图8），研究间存在异质性，P<0.1且I2>50%，采用随机效应模型合并分析，差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

近年来，右心功能地位日益突出，2018年《重症右心功能管理专家共识》揭示了右心扮演着重要的枢纽[19]，既承担着多脏器的回流，又提供静脉血向肺呼吸氧合的动力，受到前、后负荷等多因素的影响，优化右心功能不全对于改善全身血流动力学极其重要[20]。rhBNP通过结合利钠肽受体-A/鸟苷酸环化酶受体，能够提高环磷酸鸟苷（cGMP）浓度，激活下游通路，扩张动静脉，降低体循环和肺循环压力，从而降低心脏前后负荷，缓解右心负担，迅速减轻患者的呼吸困难症状及全身症状[21，22]。进一步研究发现，rhBNP通过激活PI3K/AKT/mTOR通路，减轻缺氧诱导的心肌细胞损伤[23]，持续使用rhBNP可以改善体外循环术后患者的心脏和肾功能，并加速心肌损伤的恢复[24]。临床上目前对于左心衰治疗利钠肽应用较多，而对于慢性肺源性心脏病，特别是右心衰临床应用较少，主要以利尿、抗感染等常规治疗为主，对于心脏的支持力度不足。

本文纳入Meta分析的研究文献11篇[7-17]，共788例患者，8项显示了rhBNP对于肺心病治疗具有明显的有效性（Odds Ratio=4.66），差异有统计学意义（P<0.00001）。部分文献行亚组分析亦表现出对肺通气及心功能具有较好的改善，显著降低肺动脉压力及肺循环阻力，与同类报道文献具有较高的一致性[25];两篇文献报道了rhBNP对于IL-6指标的改善，分析存在肺循环阻力下降[11，17]、通气血流比例改善、炎症释放介质减轻。4篇文献报道了对于肺动脉压力情况比较，差异有统计学意义（Z=7.24，P<0.00001），7篇报道了不良事件的发生，其中1篇观察组存在失联情况，2篇对照组存在失联，5篇多表现为一过性低血压、室速、室性早搏等，且对照组患者数量多于观察组，显示出了rhBNP安全性。

综上所述，rhBNP对于治疗慢性肺心病心衰治疗效果值得肯定，能显著改善右心功能和肺通气功能，值得临床应用和推广。

[参考文献]

[1] 付尧，杨光，白小涓，等. 重组人脑利钠肽治疗充血性心力衰竭的疗效评价[J]. 中国医科大学学报，2006，35（2）：191-192.

[2] Corte TJ， McDonagh TA， Wort SJ. Pulmonary hypertension in left heart disease：A review[J]. International Journal of Cardiology，2012，156（3）：253-258.

[3] Adrish M，Nannaka VB，Cano EJ，et al. Significance of NT-pro-BNP in acute exacerbation of COPD patients without underlying left ventricular dysfunction[J]. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，2017，（12）：1183.

[4] Iyengar S，Feldman DS，Trupp R，et al. Nesiritide for the treatment of congestive heart failure[J]. Expert Opinion on Pharmacotherapy，2004，5（4）：901-907.

[5] Li X，Peng H，Wu JX，et al. Brain natriuretic peptide-regulated expression of inflammatory cytokines in lipopolysaccharide（LPS）-activated macrophages via NF-kappa B and mitogen activated protein kinase（MAPK） pathways[J]. Medical Science Monitor，2018，（24）：3119-3126.

[6] 杜昌兰，郭美姿，刘燕，等. 老年慢性肺心病患者血浆脑钠素、C-反应蛋白水平的临床研究[J]. 临床荟萃，2003，18（22）：1267-1269.

[7] 張施工，王家标. rhBNP辅助治疗慢性肺心病心衰65例疗效观察[J]. 山东医药，2011，51（31）：61-62.

[8] 陈华. 对于重组人脑利钠肽治疗老年慢性阻塞性肺病心衰患者的观察[J]. 心血管康复医学杂志，2013，22（1）：77-79.

[9] 郑兰江，陶红，艾建，等. 益气温阳活血利水法联合冻干重组人脑利钠肽治疗肺心病心力衰竭疗效观察[J]. 中西医结合心脑血管病杂志，2014，（10）：1212-1213.

[10] 张小芳. 重组人脑利钠肽改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并充血性心力衰竭患者心肺功能的研究[J]. 实用医院临床杂志，2015，（5）：121-124.

[11] 周建伟，赵军，车向京，等. 重组人脑利钠肽联合低分子肝素钙对重症肺心病心力衰竭患者炎性细胞因子的影响[J]. 现代中西医结合杂志，2016，25（14）：1565-1567.

[12] 文永虹. 重组人脑利钠肽联合低分子肝素钙治疗重症肺心病心力衰竭的效果[J]. 中国当代医药，2017，24（11）：38-40.

[13] 张小芳. 重组人脑利钠肽用于慢性阻塞性肺疾病急性加重期心力衰竭机械通气患者撤机拔管的疗效分析[J].实用医院临床杂志，2016，13（1）：48-50.

[14] 白新会. 重组人脑利钠肽治疗肺心病失代偿期疗效观察[J]. 中国医学创新，2011，8（14）：50-51.

[15] 易震南，黄仁清，吴军勇. 重组人脑利钠肽治疗慢性肺源性心脏病失代偿期的疗效观察[J]. 临床荟萃，2010， 25（1）：68-69.

[16] 孙娟，丁毅鹏. 新活素治疗慢性肺源性心脏病合并心力衰竭临床观察[J]. 海南医学，2014（22）：3364-3365.

[17] 张青. 重组人脑利钠肽辅助治疗高原地区老年肺源性心脏病心力衰竭的观察[J]. 临床荟萃，2009，24（16）：1416-1417.

[18] Clark HD，Wells GA，Charlotte Hu？觕t，et al. Assessing the quality of randomized trials：Reliability of the Jadad scale[J]. Controlled Clinical Trials，1999，20（5）：448-452.

[19] 王小亭，刘大为，张宏民，等. 重症右心功能管理专家共识[J]. 中华内科杂志，2017，56（12）：962-973.

[20] Konstam MA ，Kiernan MS ，Bernstein D ，et al. Evaluation and management of right-sided heart failure： A scientific statement from the American Heart Association[J]. Circulation，2018，137（20）：e578-e622.

[21] 李红霞，陈建华. 血浆脑钠肽对心力衰竭诊断及预后判断的临床分析[J]. 中华全科医学，2011，9（8）：1209-1210.

[22] Pandey KN. Guanylyl cyclase/atrial natriuretic peptide receptor：A role in the pathophysiology of cardiovascular regulation.（Report）[J]. Canadian Journal of Physiology & Pharmacology，2011，89（8）：557-573.

[23] Zhang CX，Pan SN，Aisha Ayipaxa，et al. Recombinant human brain natriuretic peptide regulates PI3K/AKT/mTOR pathway through IncRNA EGOT to attenuate hypo-xiainduced injury in H9c2 cardiomyocytes[J]. Biochemical and Biophysical Communications，2018，503（3）：1186-1193.

[24] Le S，Xiao J，Li W，et al. Continuous administration of recombinant human B-type natriuretic peptide can improve heart and renal function in patients after cardiopulmonary bypass surgery[J]. Journal of Thoracic Disease，2017，9（3）：692.

[25] Villacorta H，Saenz-Tello BF，Santos EB，et al. Renal dysfunction and anemia in patients with heart failure with reduced versus normal ejection fraction[J]. Arquivos Brasileiros De Cardiologia，2010，94（3）：378-384.

（收稿日期：2018-12-13）