胰腺神经内分泌肿瘤肝转移患者手术治疗与非手术治疗的预后分析研究

宋佳鑫，张贤彬，张厚利，马莉*

胰腺神经内分泌肿瘤相对罕见，年发病率为0.48/10万［1］。与胰腺癌相比，其是一类惰性肿瘤。然而，仍然有50%的患者会出现肝转移［2］，并且最终死于肝转移。即使在疾病的晚期阶段，胰腺神经内分泌肿瘤的发展过程也相对无痛并且生长缓慢，其5年生存率超过60%［3］。胰腺神经内分泌肿瘤的自然疾病进展可导致局部淋巴结、肝、肺和骨转移，其中，肝转移最常见，据报道超过60%的胰腺神经内分泌肿瘤患者有肝转移［3］。研究发现，远处转移特别是肝转移，是导致患者死亡的一个重要原因［4］。

目前，胰腺神经内分泌肿瘤肝转移患者的治疗方案仍不确定。有研究表明，即使对于存在肝转移的患者，手术切除也可以缓解症状和改善患者的预后［5］，而其他研究则认为手术治疗并没有明显改善患者的生存时间［6］。由于缺乏随机试验，没有足够的证据证明手术治疗对长期生存的益处。因此，本研究为了进一步确定原发性肿瘤切除术是否影响生存率，分别按T分期、淋巴结转移和分化程度进行分层。探索胰腺神经内分泌肿瘤肝转移患者手术治疗对预后的影响及是否应该推荐切除原发性肿瘤。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2004—2013年SEER数据库中胰腺神经内分泌肿瘤的数据。纳入经病理学诊断确诊为胰腺神经内分泌肿瘤患者；排除无肝转移、有其他远处转移、无明确的T分期或淋巴结转移患者。此外，2例患者由于无随访数据被排除在本研究之外。本研究最终纳入476例胰腺神经内分泌肿瘤且肝转移患者。

1.2 提取数据 患者的标准人口统计数据包括性别、年龄（≤60、〉60岁）、种族（白色人种、黑色人种、其他）、肿瘤部位（胰头、体部、尾部等）、组织学分化程度（Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级、不清楚）、治疗方式（手术治疗、非手术治疗）。根据AJCC分期系统进行TNM分期。研究的主要终点是总体生存时间。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料的分析采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法对生存时间进行分析并绘制生存曲线；采用单因素及多因素Cox比例风险模型分析胰腺神经内分泌肿瘤肝转移患者预后的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 476例患者中男259例（54.4%），女217例（45.6%）；年龄20～90岁，平均年龄（60.4±13.6）岁；种族：白色人种376例（79.0%），黑色人种62例（13.0%），其他38例（8.0%）；肿瘤部位：胰头151例（31.7%），体部61例（12.8%），尾部162例（34.1%），其他102例（21.4%）；T分期：T1期31例（6.5%），T2期192例（40.3%），T3期195例（41.0%），T4期58例（12.2%）；淋巴结转移：有270例（56.7%），无206例（43.3%）；231例患者确定组织学分化程度，其中Ⅰ级105例（45.5%），Ⅱ级52例（22.5%），Ⅲ级58例（25.1%），Ⅳ级16例（6.9%）；治疗方式：手术治疗125例（26.3%）（手术治疗组），非手术治疗351例（73.7%）（非手术治疗组）。

2.2 手术治疗组和非手术治疗组一般资料比较 两组性别、种族分布比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组年龄、肿瘤部位、T分期、淋巴结转移、组织学分化程度比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 两组基线资料和临床特征比较Table 1 Comparison of baseline and clinical data between the two groups

2.3 两组生存时间比较 手术治疗组患者中位生存时间为40.6〔95%CI（22.5，29.5）〕个月，非手术治疗组中位生存时间为22.2〔95%CI（14.3，23.6）〕个月，手术治疗组生存时间长于非手术治疗组，差异有统计学意义（χ2=57.649，P=0.001，见图1）。为进一步确定原发性肿瘤切除术是否影响生存率，分别按T分期、淋巴结转移和组织学分化程度进行分层分析，结果显示，T1、T2、T3期患者中，手术治疗组生存时间均长于非手术治疗组，差异有统计学意义（χ2=5.543，P=0.019；χ2=11.494，P=0.001；χ2=34.240，P＜0.001）；T4期患者中，手术治疗组与非手术治疗组生存时间比较，差异无统计学意义（χ2=2.668，P=0.102，见图2）。有淋巴结转移和无淋巴结转移患者中，手术治疗组生存时间均长于非手术治疗组，差异有统计学意义（χ2=29.392，P＜0.001；χ2=30.722，P＜0.001，见图3）。组织学分化程度Ⅰ～Ⅱ级和Ⅲ～Ⅳ级患者中，手术治疗组生存时间均长于非手术治疗组，差异有统计学意义（χ2=18.513，P＜0.001；χ2=11.219，P＜0.001，见图4）。

图1 不同治疗方式患者总体生存率比较的生存曲线Figure 1 Overall survival curves of patients with surgical treatment and those without

图2 两组不同T分期患者总体生存率比较的生存曲线Figure 2 Overall survival curves of patients with surgical treatment and those without by T-stage

图3 两组有无淋巴结转移患者总体生存率比较的生存曲线Figure 3 Overall survival curves of patients with surgical treatment and those without by lymph node metastasis

图4 两组不同组织学分化程度患者总体生存率比较的生存曲线Figure 4 Overall survival curves of patients with surgical treatment and those without by grade of histological differentiation

2.4 Cox比例风险回归模型分析 以患者预后为因变量（赋值：生存=1，死亡=2），以性别（赋值：男=1，女=2）、年龄（赋值：≤60岁=1，〉60岁=2）、种族（赋值：白色人种=1，黑色人种=2，其他=3）、肿瘤部位（赋值：胰头=1，体部=2，尾部=3，其他=4）、T分期（赋值：T1期=1，T2期=2，T3期=3，T4期=4）、淋巴结转移（赋值：有=1，无=2）、组织学分化程度（赋值：Ⅰ级=1，Ⅱ级=2，Ⅲ级=3，Ⅳ级=4，不清楚=5）、治疗方式（赋值：手术治疗=1，非手术治疗=2）进行单因素Cox比例风险回归模型分析，结果显示，年龄、肿瘤部位、组织学分化程度、治疗方式是胰腺神经内分泌肿瘤肝转移患者预后的影响因素（P＜0.05，见表2）。

表2 胰腺神经内分泌肿瘤肝转移患者预后影响因素的单因素Cox比例风险回归模型分析Table 2 Univariate Cox proportional hazards regression analysis on influencing factors for the survival in patients with pancreatic neuroendocrine tumors and liver metastasis

多因素Cox比例风险回归模型结果显示，年龄、组织学分化程度、治疗方式是胰腺神经内分泌肿瘤肝转移患者预后的独立影响因素（P＜0.05，见表3）。

表3 胰腺神经内分泌肿瘤肝转移患者预后影响因素的多因素Cox比例风险回归模型分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis on influencing factors for the survival in patients with pancreatic neuroendocrine tumors and liver metastasis

3 讨论

胰腺神经内分泌肿瘤是罕见肿瘤，临床表现多样，诊疗措施较复杂且周期较长。尽管许多胰腺神经内分泌肿瘤的自然史特征表现为进展缓慢且具有惰性，但是仍有患者在疾病发展过程中发生转移，其中以肝脏转移最为常见，其次还有脑、骨、肺等部位。由于肿瘤相关激素分泌，胰腺神经内分泌肿瘤不仅影响患者的生存期，还会对患者的生命质量产生不利影响。

由于惰性的特征，胰腺神经内分泌肿瘤通常适合手术切除，原发性胰腺神经内分泌肿瘤的手术治疗通常在肿瘤完全切除或术后肿瘤负荷减少超过90%时切除。然而，由于支持这种治疗的报道不一致，肝转移患者手术治疗的益处还没有完全确定，MAYO等［7］主张对所有胰腺神经内分泌肿瘤患者进行手术切除原发性肿瘤，包括肝转移瘤患者，而BETTINE等［8］认为在切除肝转移灶存在的原发性肿瘤后，没有显示任何生存优势。欧洲神经内分泌肿瘤协会（ENETS）的指南表示，不建议切除原发性无功能性胰腺神经内分泌肿瘤［9］。OBERG［10］认为，对于临床上良性的胰腺神经内分泌肿瘤，无需额外治疗的手术是标准治疗方案，选择手术治疗通常是主要的临床决策，恶性胰腺神经内分泌肿瘤的临床治疗更加复杂，可以在不同的疾病阶段使用一系列不同的手术和非手术的混合疗法。

本研究的目的是确认胰腺神经内分泌肿瘤肝转移患者原发肿瘤的切除对生存期是否有影响。目前基于人群的研究明确了以下两个问题：（1）年龄、组织学分化程度和是否手术治疗是影响胰腺神经内分泌肿瘤肝转移患者预后的独立危险因素。（2）建议胰腺神经内分泌肿瘤肝转移患者，特别是年龄在60岁以下的患者，采取手术治疗的方式来改善预后。

本研究结果表明切除原发性肿瘤对患者的生存是有益的。在本研究中，26.3%的患者接受了手术治疗，手术治疗组患者与非手术治疗组患者相比，可以显著延长平均生存时间，降低死亡风险。同样，NGUYEN等［11］纳入了73例患者，其中57%的患者接受了手术治疗，在所有肝转移患者中，手术切除组5年生存率为60%，未手术切除组5年生存率为30%（P=0.025）。BERTANI等［3］研究显示，接受手术切除的患者预后较好，其5年总生存率为80%，而未接受手术治疗患者的总生存率为61%。

此外，本研究利用大量人群为基础进行队列研究，比较手术治疗患者和非手术治疗患者的生存情况。本研究单因素Cox比例风险回归模型结果显示，与位于胰头部肿瘤相比，位于尾部的肿瘤具有更高的存活率，符合ENETS［9］、NANETS［11］的指导原则。对于位于胰头部的肿瘤患者，临床症状可能比位于体部或尾部的肿瘤患者更明显。单因素分析显示，年龄≤60岁患者较〉60岁患者预后更好，而性别对于患者的预后无差异，与BOUDREAUX［12］研究结果一致（P=0.510）。此外，淋巴结转移和不同T分期的存在与患者的生存无关，与其他报道一致［13］。多因素分析结果显示，年龄较小、肿瘤分化程度为良好和中等分化、手术治疗是患者预后的独立保护因素。当考虑外科手术治疗肝转移患者时，这些变量是必不可少的。

本研究分别按照T分期、淋巴结转移和组织学分化程度进行分层，探索原发性肿瘤切除术是否影响患者生存率时，发现亚组分析均显示接受手术治疗的患者生存时间长于未接受手术治疗的患者，进一步证实接受手术治疗的患者预后更好。对于局部进展期胰腺神经内分泌肿瘤患者，尤其是有明显激素相关症状的功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者，如药物治疗无法控制症状，积极的减瘤手术对于患者的预后有重要的作用。

本研究存在局限性。首先，本研究中所有患者在诊断时有肝转移，这会产生选择偏倚，不可切除肿瘤的患者被纳入到了非手术治疗组。其次，由于仅将总体生存时间作为研究的终点，因此没有详细报道原发性肿瘤切除后症状缓解患者的例数，以及未比较手术对症状缓解和其他治疗方法对患者的影响。

综上所述，原发性肿瘤切除提高了生存率。淋巴结转移和不同T分期与生存无关，而年龄和组织学分化程度对生存率有显著影响。对于年龄〈60岁的胰腺神经内分泌肿瘤肝转移患者，原发性肿瘤切除术治疗应被视为治疗策略。

作者贡献：宋佳鑫、张贤彬进行文章的构思与设计；宋佳鑫进行研究的实施与可行性分析，数据整理，统计学处理，撰写论文；张贤彬进行数据收集；宋佳鑫、马莉进行结果的分析与解释；张厚利、马莉进行论文的修订，对文章整体负责，监督管理；张厚利负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。