甲状腺功能正常和甲状腺功能减退患者游离三碘甲状腺原氨酸与游离甲状腺素比值与非酒精性脂肪性肝病的相关性研究

范尧夫，曹雯，狄红杰，张会峰，孙洪平，曹琳，褚晓秋

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是全球最常见的肝脏疾病之一，其发生、发展与肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症、遗传易感性等密切相关［1-2］。NAFLD疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌［3］。流行病学调查发现，NAFLD在全球的发病率达27%～34%，其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%［4-5］。研究已证实，NAFLD不仅增加肝脏相关疾病的发病率，还会增加肝外器官疾病的发病率和致残、病死率。2017年发表在Gut上的一项研究显示，NAFLD患者冠状动脉钙化的年进展率较非NAFLD患者明显增加（22%与17%），提示NAFLD可以增加心血管事件发生率［6］。而另一项研究发现，NAFLD患者慢性肾脏疾病的发病率明显高于非NAFLD人群［7］。陈志惠等［8］对NAFLD患者的肺功能进行分析，结果发现NAFLD患者更容易出现肺功能损害，进一步证实了NAFLD是一种多系统损害的疾病。

甲状腺激素是机体调节脂质代谢的最重要激素之一。甲状腺激素与NAFLD之间的关系正成为近些年的研究热点，且观点并不一致。LIANGPUNSAKUL等［9］研究证实，NAFLD患者甲状腺功能减退（hypothyroidism）（甲减）的发病率为15%，而健康对照组仅为7%。2012年美国克利夫兰医学研究中心发现，甲减患者患有NAFLD的风险是正常人群的2.1倍，患有NASH的风险是正常人群的3.8倍［10］。然而，回顾性队列研究显示甲减与NAFLD之间并无关联性［11］。一项荟萃分析显示，甲状腺激素与NAFLD之间的关联并不明确［12］。本研究通过分析甲状腺功能正常（euthyroidism，ET）和甲减患者的临床资料，进一步探讨甲状腺激素与NAFLD患病风险的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年3月—2018年3月在南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌代谢院区住院的患者382例。按照甲状腺功能水平分为：ET组268例，甲减组114例。按照有无NAFLD分为：NAFLD组166例，非NAFLD组216例。其中ET的诊断标准：促甲状腺激素（TSH）为0.55～4.78 mU/L且游离甲状腺素（FT4）为11.5～22.7 pmol/L。甲减的诊断标准：TSH〉4.78 mU/L且FT4〈11.5 pmol/L。NAFLD的诊断参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》［13］中超声诊断标准。排除标准：（1）明确诊断为病毒性肝病、药物性肝炎、自身免疫性或遗传代谢性疾病以及其他明确病因的肝脏疾病；（2）有饮酒史或现在饮酒或累计乙醇摄入量男性≥140 g/周，女性≥70 g/周；（3）存在心肝肾、血液系统或其他全身系统性疾病；（4）妊娠期及哺乳期患者。本研究经过南京中医药大学附属中西医结合医院伦理委员会批准，所有患者入组时签署知情同意书。

1.2 主要研究指标和方法 所有患者晨起空腹测量身高、体质量、腰围（WC）、血压，计算体质指数（BMI）。禁食8 h后，于次日清晨空腹及餐后2 h状态下抽取上肢静脉血5 ml，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，以3 000 r/min离心5 min，离心半径7 cm，取上清液采用全自动生化仪检测TSH、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、FT4、FT3/FT4比值、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖 （2 hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹胰岛素（FINS）。用稳态模型法计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=FINS（mU/L））×FBG（mmol/L）/22.5。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料的分析采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析影响内分泌科住院患者发生NAFLD的因素；绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析FT3/FT4比值对NAFLD的诊断价值，并计算ROC曲线下面积（AUC）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 ET组和甲减组性别、年龄、WC、BMI、收 缩 压、舒 张 压、AST、ALT、ALP、GGT、FBG、2 hPBG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FINS、HOMA-IR、NAFLD所占比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；ET组TSH、FT3/FT4比值低于甲减组，FT3、FT4高于甲减组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

NAFLD组和非NAFLD组性别、年龄、TSH、FT3、FT4、ALP、FBG、2 hPBG、HbA1c、TG比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；NAFLD组WC、BMI、收缩压、FT3/FT4比 值、AST、ALT、GGT、TC、LDL-C、FINS、HOMA-IR高于非NAFLD组，舒张压、HDL-C低于非NAFLD组，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 ET组和甲减组是否合并NAFLD的临床指标比较 268例ET患者中，合并NAFLD 113例，非NAFLD 155例。ET合并NAFLD与ET非NAFLD者年龄TSH、FT3、FT4、TG、HDL-C、FBG比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；ET合并NAFLD者WC、FT3/FT4比值、TC、LDL-C、FINS、HOMA-IR高于ET非NAFLD者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 纳入人群一般资料比较Table 1 Comparison of general information among the included groups

114例甲减患者中，合并NAFLD 53例，非NAFLD 61例。甲减合并NAFLD与甲减非NAFLD者年龄、FT3、FT4、TG、HDL-C、FBG比 较，差 异 均 无 统 计学意义（P＞0.05）；甲减合并NAFLD者WC、TSH、FT3/FT4比值、TC、LDL-C、FINS、HOMA-IR高于甲减非NAFLD者，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 ET组和甲减组是否合并NAFLD患者临床指标比较（±s）Table 2 Comparison of clinical parameters between patients with euthyroidism and hypothyroidism by NAFLD prevalence

组别 例数 年龄（岁） WC（cm） TSH（mU/L） FT3（pmol/L） FT4（pmol/L） FT3/FT4比值ET组合并NAFLD 113 43.8±10.6 89.3±8.6 2.71±0.96 4.59±0.84 15.2±3.8 0.40±0.05非NAFLD 155 44.0±11.4 85.7±10.9 2.60±0.83 4.68±0.77 16.0±3.5 0.38±0.07 t值 0.146 2.911 1.002 0.909 1.819 2.593 P值 0.884 0.003 0.317 0.364 0.070 0.010甲减组合并NAFLD 53 44.9±9.4 87.1±7.9 6.39±1.72 4.01±0.66 9.3±2.1 0.50±0.08非NAFLD 61 46.3±10.5 83.2±9.7 5.67±1.94 4.16±0.81 10.1±2.9 0.41±0.06 t值 0.745 2.331 2.083 1.073 1.812 6.847 P值 0.458 0.022 0.040 0.285 0.073 〈0.001组别 TG（mmol/L） TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）FBG（mmol/L）FINS（mU/L） HOMA-IR ET组合并NAFLD 2.04±0.99 6.13±1.44 1.03±0.28 3.57±1.13 5.60±0.63 14.45±5.71 3.01±1.77非NAFLD 1.93±1.00 5.26±1.30 1.00±0.32 3.16±1.29 5.52±0.58 12.03±5.11 2.57±1.82 t值 0.893 5.169 0.798 2.705 1.075 3.643 1.977 P值 0.373 〈0.001 0.425 0.007 0.283 〈0.001 0.049甲减组合并NAFLD 1.71±1.03 5.88±1.51 1.01±0.30 3.91±1.24 5.28±0.83 16.03±4.97 3.11±1.47非NAFLD 1.68±0.96 5.34±1.32 1.04±0.28 3.22±1.35 5.40±0.72 11.84±5.25 2.51±1.38 t值 0.161 2.037 0.552 2.826 0.827 4.356 2.246 P值 0.872 0.044 0.582 0.006 0.410 〈0.001 0.027

2.3 多因素Logistic回归分析 以是否发生NAFLD为因变量（赋值：有=1，无=0），结合临床经验，以WC、FT3/FT4比值、TG、TC、HOMA-IR为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，WC、FT3/FT4比值、HOMA-IR是NAFLD发生的影响因素（P＜0.05，见表3）。

表3 NAFLD发生的影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on the influencing factors for NAFLD in patients with euthyroidism and hypothyroidism

以甲减患者是否发生NAFLD为因变量（赋值：有=1，无=0），结合临床经验，以WC、FT3/FT4比值、TG、TC、HOMA-IR为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，WC、FT3/FT4比值、TC、HOMA-IR是甲减患者发生NAFLD的影响因素（P＜0.05，见表4）。

表4 甲减患者发生NAFLD的影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis on the influencing factors for NAFLD in hypothyroidism patients

2.4 FT3/FT4比值预测NAFLD患病风险 采用ROC曲线评价FT3/FT4比值对NAFLD患病风险的预测效能。结果显示，在纳入所有患者中FT3/FT4比值预测NAFLD患病风险的AUC为0.707〔95%CI（0.611，0.809）〕，最佳切点值为0.37，灵敏度为78.2%，特异度为58.5%（见图1）。在甲减患者中FT3/FT4比值预测NAFLD患病风险的AUC=0.746〔95%CI（0.570，0.865）〕，最佳切点值为0.47，灵敏度为82.4%，特异度为61.2%（见图2）。

图1 所有患者FT3/FT4比值对NAFLD患病风险的预测的ROC曲线Figure 1 ROC analysis of FT3/FT4 ratio for the prediction of the prevalence of NAFLD in the included groups

图2 甲减患者FT3/FT4比值对NAFLD患病风险的预测的ROC曲线Figure 2 ROC analysis of FT3/FT4 ratio for the prediction of the prevalence of NAFLD in hypothyroidism patients

3 讨论

NAFLD已成为临床上最常见的肝病，与胰岛素抵抗、肥胖等多种因素密切相关［13-14］。甲状腺激素参与机体的能量平衡、脂质代谢，甲减可导致高脂血症，从而启动NAFLD的发生、发展［10］。有研究表明，15%～35%的NAFLD患者会出现甲减，提示甲减可能是NAFLD的独立危险因素［12，15］。本研究中，ET组的NAFLD发病率（42.16%）与甲减组（46.49%）相比无差异，与MAZO等［16］和ESHRAGHIAN等［17］的研究结论相一致。众所周知，甲减患者由于血浆脂蛋白脂肪酶活性的下降，从而容易出现TG、LDL-C水平的异常升高；但本研究中ET组和甲减组患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平无差异，可能与纳入患者中部分既往接受过他汀类药物治疗有关。肝脏脂肪堆积和肝细胞氧化应激相关的高脂血症是导致NAFLD发生的潜在机制之一。本研究结果显示，NAFLD组患者的TC、LDL-C水平均高于非NAFLD组患者。

本研究结果显示，NAFLD患者的平均BMI为（31.2±4.7）kg/m2，WC为（90.0±7.5）cm，均达到了我国肥胖的诊断标准［18］。另外，肥胖也会影响机体甲状腺激素水平。SORIGUER等［19］采用Pizarra队列研究发现，超重或肥胖可引起甲状腺激素的波动，尤其是FT4水平，提示FT4水平可能与NAFLD患病风险相关。LOPEZ-SUAREZ等［20］证实NAFLD与肝功能正常的高血压和非高血压人群的血压相关，韩国的一项队列研究证实NAFLD与韩国男性高血压的发病有关［21］。在本研究中，NAFLD患者的收缩压和舒张压均高于非NAFLD组，与前面两项研究结论一致。因此NAFLD的高BMI是高血压的独立危险因素，而高血压本身又会增加NAFLD的发病率。

FT3/FT4比值被认为是外周脱碘酶活性的指标。BILGIN等［22］认为脱碘酶活性的增强会促进FT4向FT3转化，这可能是由于机体脂肪积累过多从而提高自身能量消耗的一种代偿机制。ITTERMANN等［23］报道低FT4水平与肝脏脂肪变性的发生密切相关。本研究中，NAFLD患者FT3/FT4比值高于非NAFLD患者，进一步多因素Logistic回归分析显示，FT3/FT4比值与NAFLD的患病风险呈正有关，提示FT3/FT4比值可作为预测NAFLD患病风险的血清学参考指标。这一结论与朱凡凡等［2］和GÖKMEN等［24］的研究相一致。推测，机体FT3/FT4比值增加可能会导致低密度脂蛋白受体表达减少，降低肝细胞对胆固醇的摄取和分解，最终促进NAFLD发生、发展。LORIA等［25］发现NAFLD患者的FT3/FT4比值与HOMA-IR呈正相关，还有研究发现在ET的肥胖人群中，FT3/FT4比值与WC和BMI同样呈正相关［26］，本研究结论与之相一致。

由于本研究为横断面调查，很多临床指标与NAFLD患病风险的因果关系尚不完全明了，需要进一步、大规模的队列研究进行验证。另外，很多NAFLD患者存在代谢紊乱，既往接受过相关的药物治疗，这些均会影响研究结论。因此，对本研究结论的解释需结合临床实际情况。

综上所述，本研究初步揭示WC、FT3/FT4比值、HOMA-IR是NAFLD发生的危险因素；而在甲减患者中，TC也是NAFLD发生的危险因素。因此，有效监测甲状腺功能可以尽早地预防NAFLD的发生、发展。

作者贡献：范尧夫、褚晓秋进行试验设计与实施，资料收集整理，撰写论文并对文章负责；狄红杰、张会峰、孙洪平、曹琳进行试验实施、评估、资料收集；曹雯进行文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。