温阳化瘀退黄方治疗乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭的效果

吕 超 毛德文 覃 倩 石清兰 柏文婕

1.广西中医药大学研究生学院，广西南宁 530222；2.广西中医药大学第一附属医院肝病科一区，广西南宁 530023

我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染高流行地区，慢性乙型肝炎患者约为3000 万，每年约100 万人死于HBV 相关的终末期肝病[1-2]。在我国乙型肝炎相关肝衰竭占整个肝衰竭的90%以上，其中慢加急性肝衰竭（ACLF）是最常见的类型，目前对于ACLF 尚无特效治疗药物，肝移植术、人工肝血浆置换术是治疗本病的最有效方法，然而高昂的医疗费用，肝源及血浆的缺乏限制了其临床的广泛应用。因此，探寻有效的中西医结合治疗方案、及早缓解疾病进展、降低病死率、研究治疗机制是目前研究的紧要目标。近年来，中西医结合疗法治疗ACLF 患者的效果日益凸显，已有大量文献研究及报道表明，中医药在治疗肝衰竭方面存在明显的优势，并得到了广泛认可。温阳化瘀退黄方是在肝衰竭“毒邪-毒浊”病因学说基础上由解毒化瘀颗粒基本方化裁而来，治以扶阳培土、解毒化瘀退黄，长期应用于临床治疗ACLF，在促进黄疸消退和降低肝衰竭的病死率方面取得了较好的临床疗效，现将温阳化瘀退黄方治疗乙型肝炎相关ACLF 的结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年3 月～2018 年3 月广西中医药大学第一附属医院（以下简称“我院”）肝病科就诊的70 例乙型肝炎相关ACLF 患者，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各35 例。对照组男26 例，女9 例；年龄31～71 岁，平均（47.8±10.8）岁；18 例早期，9 例中期，8 例为晚期。观察组男25 例，女10 例；年龄28～72 岁，平均（48.6±9.2）岁；早期16 例，中期12 例，晚期7 例。两组性别、年龄、疾病分期等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究方案经我院医学伦理委员会批准。

1.2 西医诊断标准

符合2012 年中华医学会感染病学分会/肝病学分会提出的ACLF 诊断标准[3]：①极度乏力，消化道症状明显；②黄疸迅速加深，血清总胆红素大于正常值上限10 倍或以每日1 倍标准值上升；③排除其他病因导致的出血倾向，凝血酶原活动度（PTA）≤40%（或INR≥1.5）；④失代偿性腹水；⑤伴或不伴有肝性脑病。

1.3 中医诊断标准

符合《黄疸诊疗指南》[4]中有关黄疸的内容，中医辨证分型属阴阳黄证，以身、目、尿黄为主要表现，伴痞满食少；可有轻微的口干和/或口苦；舌淡或胖，或有齿痕；舌苔白或白腻，或淡黄腻；舌下脉络迂曲、紫暗，病程稍长。

1.4 纳入标准

①入组患者符合2012 年中华医学会感染病学分会/肝病学分会提出的ACLF 诊断标准及符合《黄疸诊疗指南》[4]中有关黄疸的内容，中医辨证分型属阴阳黄证；②入组患者年龄18～75 岁；③入组患者均为HBV感染患者；④入组患者意识清醒，自愿参与本项研究，对本次调研过程、方法清楚明白，并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①妊娠及哺乳期女性；②合并甲、丙、戊、丁型肝炎者；③合并心脑血管血液系统等原发或继发性疾病者；④原发性肝癌患者或合并其他肿瘤疾病者；⑤合并有精神、癫痫等神经方面疾病而不能自我约束者。

1.6 剔除标准

①纳入后发现不符合纳入标准的病例予以剔除；②纳入对象未按研究方案用药者予以剔除；③住院治疗不足2 周者予以剔除；④资料不全难以判断疗效者予以剔除。

1.7 治疗方法

对照组：予西医综合治疗，基础治疗：予复方甘草酸单铵注射液（生产商：长春长庆药业集团有限公司，批号：H22026215）护肝降酶、注射用还原型谷胱甘肽（生产商：重庆药业制药，批号：H19991067）护肝、注射用促肝细胞生长素（生产商：广东省药物研究所制药厂，批号：H20053154）促进肝细胞生长、前列地尔注射液（生产商：哈药集团生物工程有限公司，批号：H20094203）改善循环、恩替卡韦分散片（生产商：正大天晴药业集团股份有限公司，批号：H20100018）抗病毒治疗等。一般支持治疗：尽量卧床休息；予高碳水化合物、低脂、适量蛋白质饮食，进食不足者可予静脉补充足够液体及维生素；控制低蛋白血症，采用血浆及人血白蛋白支持疗法，必要时可行人工肝血浆置换治疗；预防水电解质及酸碱平衡紊乱，及时对症处理，防止低钠、低氯、低钾血症和碱中毒的出现。防治并发症：密切观察患者病情，预防肝性脑病、肝肾综合征、感染等常见并发症。

观察组：在对照组的基础上加用自拟方温阳化瘀退黄方，温阳化瘀退黄方由茵陈30 g、附片10 g、白术12 g、赤芍30 g、虎杖10 g、丹参20 g、郁金15 g、葛根10 g、薏米30 g 组成，患者伴高度腹胀者加莱菔子10 g、沉香10 g；伴皮肤瘙痒者，加牡丹皮10 g、秦艽10 g；伴鼻齿衄血或肌肤瘀斑者，加紫草10 g、白茅根10 g；伴发热者，加黄连6 g、黄芩10 g、栀子10 g；伴热毒煽动肝风而见颤动、抽搐者，加羚羊角15 g（先煎）、钩藤20 g、珍珠母20 g。用法：每日1 剂，水煎200 mL，分两次温服，统一由广西中医药大学第一附属医院煎药房煎成。两组患者疗程均为8 周，观察24 周。

1.8 观察指标

1.8.1 临床症状 依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]评定患者的临床症状，对患者身目发黄、神疲乏力、纳呆食少、情绪抑郁、腹胀如鼓、口苦、大便秘结、尿黄、厌食油腻、水肿、小便不利等11 个症状进行评分，采用0～8 分制，0 分无明显症状，2 分有轻度症状，4 分有中度症状，6 分较重度症状，8 分有重度症状，总分88 分，观察两组治疗前后的临床症状评分情况。

1.8.2 实验室指标 两组治疗前后均进行肝功能[总胆红素（TBiL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白蛋白（ALB）]、凝血功能[PTA]、血氨等实验室指标检测，收集血清，全自动生化仪检测TBiL、ALT、AST、ALB；血栓止血分析仪检测PTA；酶法检测血氨，观察两组治疗前后实验室指标情况。

1.8.3 疗效评定标准 依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]以及《2012 年肝衰竭诊疗指南》[3]拟定近期总疗效评定标准，治愈：患者身目尿黄、乏力、腹胀等症状基本消失，肝功能、TBiL 指标基本恢复正常、PTA 恢复正常，证候积分减少≥95%；显效：患者身目尿黄、乏力、腹胀等症状明显改善，肝功能指标明显好转、TBiL 降低50%以上或PTA 升高50%以上，证候积分减少≥70%～＜95%；有效：患者身目尿黄、乏力、腹胀等症状均有好转，肝功能指标有所好转、TBiL 降低25%～50%或PTA 升高25%～50%，证候积分减少30%～＜70%；无效：与治疗前比较，患者症状、体征各方面均无明显改善或临床症状加重，甚至死亡，证候积分减少＜30%。总有效=治愈+显效+有效。

1.8.4 其他 观察两组治疗过程中的不良反应情况；观察两组治疗24 周后存活率情况。

1.9 统计学方法

应用SPSS 20.0 软件对数据进行统计处理，呈正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床症状评分比较

治疗前，两组的临床症状评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的临床症状评分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后临床症状评分比较（分，）

表1 两组患者治疗前后临床症状评分比较（分，）

注：与同组治疗前比较，▲P＜0.05

2.2 两组治疗前后肝功能、凝血功能及血氨指标水平比较

治疗前，两组的各项实验室指标水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的TBiL、ALT、AST 及血氨水平均低于治疗前，ALB、PTA 水平均高于治疗前，且观察组较对照组改善显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能、凝血功能及血氨指标水平比较（）

表2 两组患者治疗前后肝功能、凝血功能及血氨指标水平比较（）

注：与同组治疗前比较，▲P＜0.05。TBiL：总胆红素；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；ALB：白蛋白；PTA：凝血酶原活动度

2.3 两组疗效比较

治疗8 周后，观察组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组疗效比较（例）

2.4 两组不良反应情况

两组治疗过程中均未发生明显不良反应。

2.5 两组治疗24 周后存活率比较

治疗结束后对两组患者进行为时24 周的随访，结果显示，对照组35 例患者中有13 例死亡，22 例存活，存活率为62.86%；观察组35 例患者中有5 例死亡，30 例存活，存活率为85.71%。观察组治疗24 周后存活率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

依据ACLF 黄疸、腹水、乏力等临床特征可将其归纳于祖国医学“黄疸”“急黄”范畴。关幼波教授[6]认为本病缘由痰湿、热毒蕴结内陷，弥漫三焦，毒火攻心以致清窍蒙闭。谌宁生教授等[7]认为本病病机关键在于“毒”“瘀”，病情传变迅速，极易耗伤营血。毛德文教授[8]自谌宁生教授基础上，提出“毒邪-毒浊”学说，“毒”为致病之因，“瘀”“痰”为病变之本，互为因果，三者胶结发为本病，治疗关键在于解毒化瘀，凝练出验方解毒化瘀颗粒（桂药制字Z20110004）。ACLF 病机可概括为毒浊致伤于肝，毒浊交织，脾失健运，阳气衰微，运化无力，气无从生，气虚无力，血行不畅则血瘀；气虚日久，必损及阳，阳虚及阴则阴阳俱虚。阳虚发黄证为ACLF 主要证型，依据肝衰竭“毒邪-毒浊”学说，ACLF 患者的治疗中应注意在解毒化瘀的基础上加强温阳健脾治疗，治法当以扶阳培土、解毒化瘀退黄为主，温阳化瘀退黄方系解毒化瘀颗粒基础上化裁而来，长期应用于临床治疗ACLF，在促进黄疸消退和降低肝衰竭的病死率方面取得了较好的临床疗效。

本研究结果显示，采用温阳化瘀退黄方治疗乙型肝炎相关ACLF，总有效率高于单纯使用西医综合治疗。治疗后，两组患者临床症状评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组。温阳化瘀退黄方可明显改善患者的临床症状，提高患者的生存质量，观察组治疗后TBiL、ALT、AST 及血氨水平明显低于对照组，ALB、PTA 水平高于对照组。与单纯西医综合治疗相比，温阳化瘀退黄方可明显提升患者半年的生存率。其原因可能是观察组针对乙型肝炎相关ACLF 阳虚瘀毒证的病机进行辨证施治，采用温阳化瘀退黄法进行治疗。温阳化瘀退黄方中茵陈清热利湿退黄，附子补火助阳，散寒祛湿，白术健脾祛湿，以助退黄，三者共为君药；臣以赤芍、紫草、白茅根清热凉血，活血化瘀；郁金疏肝解郁；加丹参活血化瘀；虎杖清热解毒，利湿退黄；葛根升阳解肌；薏苡仁健脾利湿，以助退黄。依据现代药理学显示茵陈所含黄酮类成分具有很强的保肝、利胆活性，可以有效降低血清转氨酶水平[9]。附子能够加速肝细胞内能量消耗，提高细胞内能量储备，增加肝细胞活性[10-11]。白术提取物可有效降低血清中转氨酶含量，增强肝脏抗氧化活性，减少肝脏脂质过氧化损伤，缓解肝脏肿胀[12]。赤芍中的芍药苷可以明显抑制肝脏氧化应激反应，减轻肝纤维化程度，保护肝细胞[13]。紫草多糖具有较强的抗氧化和抗炎作用，可有效抑制肝脏中的氧化活性反应，清除血清中的炎性因子，保护肝脏[14]。郁金可以抑制肝脏细胞中炎性因子的表达，调节肝组织免疫平衡，减轻炎性反应[15]。丹参多糖能够抑制iNOS mRNA 及其蛋白的表达，抑制一氧化氮的产生，进而抑制炎性反应，缓解肝损伤[16]。虎杖可清除肝细胞中过氧化脂质，降低血清中转氨酶含量，保护肝脏[17]。葛根素可通过抗氧化应激、抑制炎性细胞因子释放、抑制肝细胞凋亡等机制对肝细胞损伤具有较好的保护作用[18]。此外，前期实验表明，温阳化瘀退黄方治疗乙型肝炎相关ACLF 作用机制可能是通过抑制肝细胞凋亡，拮抗肝衰竭；降低血清内毒素水平，抑制炎性因子的释放，减轻肝脏微循环障碍；维持肠道微生态的平衡；促进肝细胞增殖再生等方面保护肝细胞，促进疾病恢复[19-22]。

综上所述，温阳化瘀退黄方可有效改善乙型肝炎相关ACLF 患者的临床症状，降低血清转氨酶及胆红素水平，提升患者的生存率，具有较高的临床应用价值，为进一步探索解毒化瘀法治疗乙型肝炎相关ACLF提供了依据。