不同公式在估算孤立肾人群肾小球滤过率的应用评价研究

孙 晗 赵卫红 吴曙华 柯 聪 张 园▲

1.苏州大学附属第二医院老年医学科，江苏苏州 215000；2.南京医科大学第一附属医院老年肾科，江苏南京 210029；3.苏州大学附属第二医院普外科，江苏苏州 215000

孤立肾（solitary functioning kidney，SFK）是指仅有一个肾脏，包括单肾缺失和后天因肾脏萎缩、疾病切除导致的孤立肾。单肾缺失（unilateral renal agenesis，URA）是由于胚肾发育异常所致的先天性一侧肾组织缺失，可单独发病，也可同时伴随其他泌尿系畸形和肾外的异常发生。在我国因创伤、肿瘤、体外冲击碎石术使用不当、供肾等原因所致的后天性孤立肾也日益增多。孤立肾的肾脏损害的Kaplan-Meier 生存分析曲线显示，每年64%的孤立肾患者有发生肾损伤征象[1]；Sanna-Cherchi 等[2]也指出40%～50%的成年URA 患者在30 岁时需行透析治疗。因此，该类患者早期、定期地评估肾脏功能迫在眉睫。

目前，菊粉、碘海醇等清除率被视为肾功能评估的“金标准”，但因这些检测手段耗时、昂贵、不易于常规开展，故不用于定期评估肾脏功能。近年来，美国肾脏病与透析病人生存质量指导指南（KDOQI 指南）、改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）以及我国肾脏病学界推荐使用基于血清肌酐（Scr）、血清胱抑素C（Scys C）的评估方程计算肾小球滤过率（GFR）。虽然这些评估方程没有清除率测定方法那样准确、可靠，但其因简便、经济、短期内可多次重复测定等优点已广泛应用于临床。其中，慢性肾脏病流行病学合作研究组（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）开发出的以Scr、Scys C 为基础的CKDEPI 公式，已被大量研究证实其具有更低的偏倚和更高的准确度[3-5]。虽然CKD-EPI 系列公式目前在肾功能评估领域应用广泛且被2012 年KDIGO 指南推荐，但其开发队列中尚无涉及孤立肾人群。迄今为止，少有文献关注此类人群的肾功能评估。因此，本文旨在通过与3 个Scr 公式，4 个Scys C 以及2 个Scr-Scys C 联合公式的比较，评价其在中国孤立肾人群中的临床适用性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究在2009 年1 月～2018 年12 月期间总计招募258 例苏州大学附属第二医院孤立肾患者。纳入标准：空腹血糖＜7.0 mmol/L、糖化血红蛋白＜7%、丙氨酸氨基转移酶＜40 U/L、天门冬氨酸氨基转氨酶＜40 U/L、血尿素氮1.8～7.5 mmol/L、Scr 0.49～1.54 mg/dL；血红蛋白110～176 g/L，血细胞比容男为0.40～0.52，女为0.37～0.47；无精神障碍，性格健全，情绪稳定，具有一定的学习及记忆能力，能适应环境，能恰当对待社会人际关系。排除标准：①严重心脏衰竭、急性肾功能衰竭、严重水肿或营养不良、胸腔或腹腔积液、截肢、骨骼肌萎缩、酮症酸中毒，②采用西咪替丁、糖皮质激素或血液透析治疗。本研究中所有参与者均签署知情同意书且经过苏州大学医学伦理委员会批准。

1.2 方法

Scr/Cys C 检测和校准：Scr 值通过氧化酶法（上海科华东菱公司，中国）测量，符合国际标准（SRM 967）。Scys C 值通过颗粒增强免疫比浊法（北京利德曼生物医药有限公司，中国）测量，经国际认证的标准物质ERM.DA471 校准。空腹血清样本采用奥林巴斯AU5400 自动分析仪（奥林巴斯公司，日本）测定。

GFR 的测量和估算：所有受试者均采用99mTc-DTPA 肾动态显象法测定参考的肾小球滤过率（rGFR），因其与“金标准”菊粉清除率紧密相关且被广泛应用于临床。受试者肘静脉注射99mTc-DTPA（纯度95%～99%，欣科公司，上海，中国），肾动态显象及图像采集后，采用盖茨法计算rGFR。估算的肾小球滤过率（eGFR）分别由Scr、Cys C 基础公式计算获得，它们分 别 是MDRD[6]、Peking[7]、Macisaac[7]、Steven 1[7]、Steven 2[8]、Steven 3[8]、CKD-EPIScr[9]、CKD-EPIScysC[10]和CKDEPIScr-ScysC[10]公式。见表1。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 和GraphPad Prism 5.0 对所得数据进行统计学分析。计量资料符合正态分布，采用均数±标准差（）表示，不符合正态分布采用中位数（四分数）[M（P25，P75）]表示。根据美国肾脏病基金会（NKF）-KDOQI 推荐，采用偏倚、精确性、准确性等指标来衡量各公式表现。偏倚被定义为eGFR 与rGFR 之间的中位差值和中位差值的绝对值；精确性通过差值的四分位间距（IQR）衡量；准确性用P30（偏离在rGFR±30%范围内的eGFR 比例）指标来衡量。通过McNemar 检验比较P30。采用线性回归作图分析不同eGFR 公式与rGFR 之间的一致性；利用bootstrap 方法随机抽样2000 次计算95%置信区间。所有检验均为双侧检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

表1 各肾小球滤过公式特征

2 结果

2.1 研究人群基线特征

研究人群平均年龄（44.0±15.1）岁，其中56.6%为男性。Scr、Scys C 的均值分别为1.0 mg/dL 和1.2 mg/L，rGFR 范围为56.0～105.4 mL/（min·1.73m2）。原发病中先天性孤立肾人群占38.4%，因肾脏肿瘤切除占25.6%。见表2。

2.2 不同eGFR 公式在孤立肾人群中的准确性及一致性

以Scr 为基础的3 个估算公式在整体队列中至少高估rGFR 10 mL/（min·1.73m2），尤其Peking 公式精确性和准确性均不佳（见表4），偏倚达33.8 mL/（min·1.73m2），CKD-EPIScr公式高估相对较小为17.0 mL/（min·1.73m2）；此外，3 个公式在慢性肾脏病（CKD）1～3 期均高估eGFR，而在CKD4～5 期表现为低估eGFR。以Cys C和Scr-Cys C 联合的两种预测公式则呈现出较好精确性及一致性。其中，CKD-EPIScr-ScysC公式在总体队列、重度肾功能不全[CKD4～5 期（＜29）]和后天性孤立肾人群中，中位偏倚的绝对值最小，分别是11.1、7.3、11.1 mL/（min·1.73m2），准确性最高，分别是76.7%、85.7%、81.8%，与rGFR 比较P＜0.01，表现最好。见表3～4、图1。

2.3 不同eGFR 公式进行CKD 分期的误分期数比较

①Peking、CKD-EPIScr和Steven 1、Steven 2、CKDEPIScysC公式分别在CKD1～2 期误分期数相近；②MDRD、Peking、CKD-EPIScr和Macisaac 公式在CKDl 期的误分期数较多（分别为59、75、74、52 例），在CKD4～5 期相对较低；③CKD-EPIScr-ScysC公式在CKD 各期误分期数均最少（分别为9、7、2、5 例）。见图2。

表2 研究人群基线特征（n=258）

3 讨论

在孤立肾患者中，因残留肾单位发生超滤过和肥大引起肾小球细胞活化、纤维化，血管收缩和肾小管细胞毒性，最终导致高血压、蛋白尿、肾小球硬化和肾衰竭[11]。Brenner 等[12]经动物研究证实由于肾脏质量下降，先天性孤立肾可出现肾单位数量的代偿性增加；然而随着肾脏大小的增加，肾小球细胞可发生纤维化，同时增加细胞毒性、血管收缩。此外，一项关于孤立肾患者的回顾性临床研究显示，47%的患者可发展为高血压、19%可发生蛋白尿、13%的患者存在GFR受损，并且4%的患者死于肾脏衰竭[13]。基于确定的动物实验和回顾性的临床研究，孤立肾患者存在发生高血压、蛋白尿和CKD 的风险。故对于此类人群必须早期、定期、规律的进行临床随访监测、评估肾脏功能，以期及时、有效的干预治疗。

GFR 是评价肾脏功能的一个敏感指标，目前临床评价肾功能最常用的是eGFR。最早的Cockcroft-Gault（CG）公式因准确性不高，目前推荐将其用于24 h肌酐清除率（Ccr）而非GFR 的计算。随后开发的MDRD公式、Steven 系列公式和中国化的Peking 公式等，研究表明其准确性均优于Ccr 和CG 公式，同时也更适用于CKD 患者[7,14]；2009 年的CKD-EPIScr公式在CKD患者准确性方面与MDRD 公式相当，而在轻中度肾功能损伤人群准确性优于MDRD 公式[9]。目前公认最准确的eGFR 公式是2012 年的CKD-EPIScr-ScysC公式，但其开发队列中尚无涉及孤立肾人群[10]，故本研究旨在通过比较多种eGFR 公式的精确性和准确性，评价CKD-EPI 公式在中国孤立肾人群中的临床适用性。

本研究发现，不论在孤立肾分型还是CKD 分期亚组中，以Scr 为基础的预测公式均明显过度高估GFR，而以Scys C 为基础的公式估算相对准确，可见Scr 及Scys C 在反映肾功能方面存在差异。其主要原因可能是：Scr 水平受生成因素如人口、饮食、营养、肌肉容积、体型等，和排泌因素如GFR、肾小管分泌、肝脏途径的双重影响，其中非肾小球滤过因素对Scr 的影响较大；Scys C 每天的分泌量恒定，且不受饮食、肌肉容积的影响[15-16]，几乎均由肾小球滤过排出，不被肾小管分泌，故受非肾小球滤过因素影响小。因此，Scys C 更能反映实际的GFR，这也造成了由Scr 单独计算的eGFR 公式与由Scys C 参与的eGFR 公式两者间的一致性存在较大差异。本研究还发现，CKD-EPIScysC、CKD-EPIScr-ScysC公式与CKD-EPIScr公式比较，CKD1 期的患者例数相对较少，CKD2 期相对较多，提示CKDEPIScr公式可能高估了一部分GFR≥60 mL/（min·1.73m2）人群的实际GFR，这可能造成部分肾功能轻度损伤患者[GFR 60～89 mL/（min·1.73m2）]的漏诊。本研究也提示MDRD 公式在eGFR＞60 mL/（min·1.73m2）容易高估。因此，Scys C 是比Scr 更敏感的内源性GFR 标志物，由Scys C 参与的eGFR 公式在反映肾功能轻度受损方面更为灵敏和准确。

一项荟萃分析显示CKD-EPIScr-ScysC公式较MDRD 公式在预估死亡风险和CKD 向终末期肾病发展进程的精确性更高[17]。同时，多项研究表明在肾移植患者中CKD-EPIScr-ScysC公式明显优于其他纳入公式[18-20]。本研究也发现不论在孤立肾分型还是CKD分期亚组中，以Scys C 为基础的公式估算相对精确，尤其以CKD-EPIScr-ScysC公式估算的eGFR 最为精确。本研究结果与前文所述多项荟萃分析相似，因此是否存在一种假设：GFR 估算公式的精确性和CKD基础疾病类型无关，而主要与研究设计、种族、肾功能参数、样本量和GFR 水平密切相关。进而CKD-EPIScr-ScysC公式普遍适用于孤立肾患者，而与疾病分型无关。

表3 不同eGFR 公式在孤立肾人群中的准确性

表4 不同eGFR 公式在不同类型孤立肾人群中的准确性

图1 不同eGFR 公式的一致性分析

图2 不同公式CKD 各期误分期数

本研究存在一些缺陷：一是本研究为单中心、中小样本研究，研究人群的数量和不同肾功能水平人群的覆盖范围存在局限，需要进一步扩大样本量及多中心的研究；二是本研究在评估不同eGFR 公式的准确性时，采用99mTc-DTPA 单血浆肾动态显像法计算GFR作为参考标准，而未采用金标准（如99mTc-DTPA 双血浆清除率计算rGFR），可能会对准确性的判断造成影响。

总之，本研究发现CKD-EPIScr-ScysC公式准确性及精确性均最佳，是目前最适用于临床普及开展孤立肾人群肾小球功能评估的eGFR 公式，GFR 估算公式精确性可能与GFR 水平和肾功能标志物等因素有关，而与孤立肾分型无关。