强化阿托伐他汀联合尼可地尔注射液对经皮冠状动脉介入治疗后患者造影剂肾病发生的影响

喻云强 陈 浩 黄艺生 林衔亮

1 中国人民解放军联勤保障部队第900 医院心血管内科，福州 3500022 中国人民解放军联勤保障部队第900 医院医学影像中心，福州 3500023 中国人民解放军联勤保障部队第900 医院干部一科，福州 350002

因冠状动脉粥样硬化，致使冠状动脉机械梗阻，进而血流动力学紊乱，心肌细胞急性或慢性缺血导致冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease，CAD），严重威胁患者生命安全[1]。2018 心血管病报告显示我国目前冠心病患者为1100 万，且呈年轻化发病趋势[2]。开展经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）可以降低CAD 的病死率，但随着PCI带来显著疾病获益的同时，要导致严重的并发症造影剂肾病（contrast induced nephropathy，CIN）的发生[1]。但在围手术期时增加他汀剂量，强化他汀治疗，可以明显减少围手术期再发心血管事件及CIN 的发生。同时他汀与其他药物联合应用也在一定程度上减少了CIN 的发生[3]。本研究探讨阿托伐他汀强化联合尼可地尔注射液预防冠心病介入术后造影剂肾病的发生及其发生相关危险因素的研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017 年2 月至2018 年2 月在中国人民解放军联勤保障部队第900 医院因行PCI 治疗162 名冠心病患者。纳入标准：（1）经冠脉造影证实的冠心病（冠脉1 支或多支病变，管腔狭窄≥50%）患者，根据目前我国冠状动脉介入治疗指南判定具有PCI 指征（管腔狭窄≥ 80%）的患者。排除合并急慢性感染、外科手术和创伤、骨骼疾病、严重的心、肝、肾功能衰竭、恶性肿瘤、近期应用炎性抑制剂及妊娠期或哺乳期妇女。按照治疗方式不同进行分组，为A 组54 例、B 组50 例和C 三组58 例。

1.2 方法

所有入选患者术前和术后12 h 给予水化治疗（使用0.9%氯化钠溶液+ 维生素C 注射液3000 mg) 静脉输注，保持输液速度1.0～1.5 ml/kg·h；造影剂均采用非 离子低渗型造影剂，术中严格控制造影剂的剂量在200 ml以内。

（1）A 组术前2 h 给予40 mg 阿托伐他汀，术后继续40 mg/d 阿托伐他汀维持。（2）B 组术前6 h 以2 mg/h静脉泵入尼可地尔溶液（12 mg 尼可地尔溶于50 ml 0.9%氯化钠溶液）；在支架植入或第一次球囊扩张前1 min，冠脉注射尼可地尔尼可地尔溶液（4 mg 尼可地尔溶于15 ml 0.9% 氯化钠溶液）20s 内注射完毕，并持续以6 mg/h 静脉泵入尼可地尔溶液（12 mg 尼可地尔溶于50 ml 0.9%氯化钠溶液）至术后24 h。（3）C 组术前12 h 40 mg 阿托伐他汀、术前2 h 40 mg 阿托伐他汀和术后继续40 mg/d 阿托伐他汀；术前6 h 以2 mg/h 静脉泵入尼可地尔注射液（12 mg 尼可地尔溶于50 ml 0.9% 氯化钠溶液）；在支架植入或第一次球囊扩张前1 min，冠脉注射尼可地尔溶液（4 mg 尼可地尔溶于15 ml 0.9% 氯化钠溶液） 20 s 内注射完毕，并持续以6 mg/h 静脉泵入尼可地尔注射液（12 mg 尼可地尔溶于50 ml 0.9% 氯化钠溶液）至术后24 h。

1.3 观察指标

术前及术后第1 天测定血肌酐（Scr 肌酐酶法）、尿微量白蛋白/ 肌酐比值（ACR）、超敏C 反应蛋白（Hs-CRP），计算肌酐清除率（Ccr）。各项检测均由解放军900 医院检验中心进行操作。Ccr 由Cockcroft - Gault 公式计算：Ccr（ml/min） ＝[（140 - 年龄）× 体重]/（72×Scr）。如果是女性计算结果需乘于0.85。

1.4 CIN 诊断标准

CIN 指血管内注射造影剂后3 天内出现Scr 浓度较基线绝对值升高44.2 μmol/L 或相对增加超过基线的25%，新发生肾功能障碍或原有的肾功能障碍加重并除外其他原因。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验和Fisher检验；P＜ 0.05 时为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

三组患者年龄、性别和BMI 指数等一般资料比较，差异无统计学意义，表1。

表1 三组患者一般资料比较

2.2 三组患者PCI 术前和术后各项指标比较

术后第1 天，B 组患者的各项指标均高于术前，A和C 组患者的术后Hs-CRP、Scr 和ACR 均低于术前，差异有统计学意义（P＜0.05）。A 组患者术后的Hs-CRP、Scr 和ACR 均高于C 组患者，差异有统计学意义 （P＜0.05，表2）。

2.3 各组CIN 发生率的比较及危险因素分析

A 组患者CIN 发生率为5.56%（3/54），B 组患者CIN 发生率为10.00%（5/50），C 组患者CIN 发生率1.72%（1/58）。C 组患者CIN 发生率低于A 组和B 组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

造影剂作为不可或缺的医用药剂，广泛应用于临床各个专业，如心血管介入领域、神经介入领域、消化介入领域、肿瘤介入领域等[4]。由于造影剂通过肾脏代谢，对肾脏功能有一定影响，当造影剂使血管及组织显像的同时，也增加了肾脏的负担，甚至导致肾脏功能受损，因此产生CIN 这个疾病概念。

从流行病学角度来讲，造影剂肾病发病率存在较大差异，与患者本身基础状态及造影剂干预剂量有密切联系[5-6]。当研究样本的选择偏倚，合并危险因素较多，如高龄、基础肾功能不全、糖尿病史、免疫疾病时，CIN 发病风险相应比较高。造影剂使用剂量、种类和性质等各不相同，根据介入手术的不同部位及方法，其所用剂量及种类差异很大，均会导致CIN 的发生。CIN 发病机制较为复杂，当造影剂注射后进入机体，导致肾血管相对灌注不足，肾组织单位面积上出现缺血缺氧及炎性反应，造影剂对肾组织具有直接毒性作用，使肾小管组织变性[6]。研究表明，CIN 一般与基础肾功能不全、糖尿病、心功能不全、高血压、＞75 岁、贫血、冠状动脉多支病变、造影剂使用剂量过大和使用肾毒性药物有关[7]。

表2 三组PCI 术前和术后各项指标比较（±s）

表2 三组PCI 术前和术后各项指标比较（±s）

注：与术前同组内比较，*P ＜0.05；与C 组同时间点比较，#P ＜0.05；Hs-CRP，超敏C 反应蛋白；Scr，血清肌酐；ACR，尿微量白蛋白/ 肌酐比值

项目 时间 A 组（n=54） B 组（n=50） C 组（n=58）Hs-CRP（mg/L） 术前 4.25±1.38 4.98±1.21 4.37±0.75术后第1 天 3.24±1.25*# 5.17±1.33* 2.37±1.78*Scr（μmol/L） 术前 89.32±15.74 87.12±14.53 90.68±11.36术后第1 天 80.36±10.59*# 89.92±12.82* 78.23±9.89*ACR 术前 1.25±0.34 0.98±0.14 1.01±0.27术后第1 天 1.18±0.67*# 1.31±0.42* 0.86±0.13*

临床研究中，如何在应用造影剂的同时避免发生CIN是一个值得研究的课题。对于CIN 发生的危险因素较多，进行提干预，同时在操作过程中减少造影剂的用量都可以进行预防。因此探索药物预防CIN 显示出重要的意义。他汀类药物帮助患者在治疗冠心病的过程中，具有抗炎、抗氧化作用当扩大他汀药物的应用范围，在CIN 的预防方面也有值得研究。首先他汀类药物能够竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶，抑制甲羟戊酸的合成，而甲羟戊酸是许多非固醇类类异戊二烯化合物的前体物质。法尼基焦磷酸酯（FPP）和焦磷酸香叶（GGPP）作为前体物质参与了许多膜结合蛋白的亚细胞定位和细胞内转运，这些膜结合蛋白是至关重要的，其介导了血管收缩、氧化应激、细胞凋亡等过程。这些膜结合蛋白的活性被他汀类药物抑制，而后通过发挥其非脂质依赖的多效性功能，从而起到降低CIN 发生风险的作用。

为了更好地诊断及预防CIN，选取了各项生物标志物去衡量、预测造影剂肾病的发生[8]。其中ACR、Hs-CRP和作为研究的热点标记物。尼可地尔为类硝酸酯化合物。其化学名为N-（2- 羟基乙基）烟酰胺硝酸酯，包含烟酰胺和硝酸基两个基团，是临床上第一个有硝酸酯样作用且有效的ATP敏感性钾离子通道开放剂可作用于微循环，产生心肌预适应，减轻心脏后负荷，改善近期和长期心肌预后。同时具有减少氧自由基生成作用，减轻微血管循环障碍[8]。而且尼可地尔作用于微循环，在一定程度上可以减少肾脏微血管的缺血缺氧，进而改善肾脏功能。

另外尼可地尔具有减轻微血管的损害作用。微血管阻力的增加引起的微循环障碍是造成心肌缺血的重要因素之一。微血管主要受K-ATP 通道的调节，在100 μm 以下的微血管可由钾离子通道开放剂扩张，减轻微循环阻力，从而改善微循环障碍[9-10]；在微血管与微血流水平上发生的功能或器质性紊乱引起的微循环障碍，发生毛细血管内皮细胞损伤，血管外间质水肿，造成心肌的损害；在Ozcan[11]研究中了钾离子通道的开放可减轻心肌细胞纤维变性和间质水肿，维持线粒体的完整性，减轻微循环障碍引起的损伤。因此，尼可地尔可以减少CIN 的发生。本研究结果显示，术后第1 天，B 组患者的各项指标均高于术前，A 和C 组患者的术后Hs-CRP、Scr 和ACR 均低于术前，差异有统计学意义。A 组患者术后的Hs-CRP、Scr 和ACR 均高于C 组患者，差异有统计学意义。A 组患者CIN 发生率为5.56%（3/54），B 组患者CIN 发生率为10.00%（5/50），C 组患者CIN 发生率1.72%（1/58）。C 组患者CIN 发生率低于A 组和B 组患者，差异有统计学意义。

综上所述，CIN 是PCI 治疗后不可避免的并发症之一，需要引起重视。但本研究为单中心、小样本的研究，尚缺少大规模临床研究，故有一定的局限性。强化阿托伐他汀联合尼可地尔对PCI 治疗后降低CIN 发生率，具有良好的临床疗效，值得进一步深入研究和探讨。