恩替卡韦联合胸腺法新治疗介入后乙肝表面抗原阳性的中晚期肝癌患者疗效分析

王寿春 王 建 孙晓飞 王 猛 张 耐

徐州医科大学第二附属医院暨徐州矿务集团总医院介入科，徐州 221006

原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一[1], 各种因素都可能导致其发展。乙肝表面抗原阳性（简称乙肝阳性）患者肝癌的发生率显著高于非乙肝阳性患者，乙肝阳性早期肝癌患者，联合抗病毒治疗优于手术切除治疗，可提高患者的生存时间，降低复发和转移的发生率，但多数乙肝阳性早期肝癌患者失去了联合抗病毒治疗机会，进展为中晚期肝癌患者，此类患者以肝动脉介入栓塞化疗为首选治疗方法，但肝动脉介入栓塞化疗术后患者免疫功能紊乱，易乙肝病毒活化使肿瘤复发[2-3]。而肝动脉介入栓塞化疗的同时联合增强免疫的药物治疗可提高患者的免疫能力，延长患者的生存时间，提高生活质量[1]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取徐州矿务集团总医院2013 年1 月至2016 年1 月乙肝阳性中晚期肝癌患者100 例。按照治疗方法不同分为观察组和对照组，各50 例。观察组，男性38 例，女性12 例，年龄45～69 岁，平均（58.80±6.91）岁；乙肝阳性中晚期肝癌肿瘤数量1～3 个，平均（2.15±0.52）个；Childpughp 评分（8.51±0.56）分；巴塞罗那（barcelona clinic liver cancer，BCLC）肝癌分级中，B 级37 例，C 级13 例。对照组，年龄45～69 岁，平均（58.22±6.26）岁。男性35 例，女性15 例；乙肝阳性中晚期肝癌肿瘤数量1～3 个，平均（2.11±0.56） 个；Child-pughp 评 分（8.56±0.52） 分；BCLC 分级B 级有36 例，C 级有14 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入患者符合乙肝阳性中晚期肝癌诊断标准。排除介入治疗禁忌证、药物禁忌证，合并其他疾病影响本次研究结果患者。

1.3 方法

所有患者均给予肝动脉介入栓塞化疗手术治疗，观察组给予恩替卡韦联合胸腺法新治疗，对照组单纯给予恩替卡韦治疗。局麻下，将肢股动脉导管穿刺直至肝动脉后，进行肝动脉造影，选择导管或微导管超选至肿瘤供血动脉进行栓塞，栓塞的药物包括5～30 ml 碘化油，吡柔比星50 mg/m2，洛铂40 mg/m2，必要时给予明胶海绵，并用1.6 mg 胸腺法新皮下注射，每周注射两次，连续治疗4周，并服用10 mg 恩替卡韦每天。对照组给予恩替卡韦治疗，方法同上但未采用胸腺法新。

1.4 指标

比较两组临床疗效，依据实体瘤缓解评估标准1.0 版（response evaluation criteria in solid tumors 1.0，RECIST 1.0）实体瘤疗效评价标准[2]进行疗效判定：完全缓解（complete response，CR），癌症病灶完全消失4 周及以上；部分缓解（partial response，PR），肿瘤病灶面积减少30% 以上，持续4 周及以上；疾病稳定（stable disease，SD），癌症病灶减少小于30% 或增加小于20%；进展（progressive disease，PD），癌症病灶增加大于20%。总有效率=（CR+PR）/ 总例数×100%。比较两组疾病疗效；采用聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）检测介入前后HBV-DNA 表达量，抽血后采用全自动干式化学分析Vitros350 检测谷丙转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST），采用Immuknow 免疫细胞功能测定试剂盒检测外周血样本（CD4+和CD8+）；统计两组患者不良反应。随访3 年，计算3 年生存率。

1.5 统计学方法

应用SPSS 24.0 软件进行数据分析，计数资料采用n（%），组间比较采用χ2检验；计量资料采用（±s）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床效果比较

观察组总有效率80.00%（40/50）高于对照组50%（25/50），差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 两组肝功能的监测指标及免疫功能比较

介入前两组肝功能的监测指标及免疫功能比较，差异无统计学意义；介入后观察组HBV-DNA 表达量、ALT、AST 和CD8+均低于对照组；CD4+和CD4+/CD8+均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表2 两组肝功能的监测指标及免疫功能比较（±s）

表2 两组肝功能的监测指标及免疫功能比较（±s）

注：与对照组同时间点比较，*P ＜0.05

指标 时间 观察组（n=50）对照组（n=50）HBV-DNA(copy/ml) 介入前 5.63±0.65 5.62±0.64介入后 3.26±0.16* 4.33±0.37 AST（U/L） 介入前 118.21±11.13 118.21±11.12介入后 41.22±2.52* 67.22±7.21 ALT（U/L） 介入前 98.21±12.84 98.44±12.21介入后 52.58±11.21* 78.45±8.78 CD4+ 介入前 36.37±8.72 36.24±8.16介入后 46.15±10.71* 40.21±9.21 CD8+ 介入前 23.95±7.21 23.75±7.92介入后 20.22±4.51* 22.11±6.21 CD4+/CD8+ 介入前 1.87±0.12 1.84±0.16介入后 2.68±0.21* 1.94±0.41

2.3 不良反应

两组出现的恶心呕吐、过敏反应、神经毒性、血小板减少和白细胞减少等不良反应比较，差异无统计学意义，见表3。

表3 两组患者发生不良反应情况

2.4 两组3 年生存率比较

观察组患者1 、2 和3 年生存率分别是78%、58% 和26%，对照组1 、2 和3 年生存率分别是60%、46% 和10%，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。

3 讨论

乙肝阳性中晚期肝癌患者后期给予肝动脉介入栓塞化疗，但随着时间延长，肝癌对多种抗肿瘤药物产生耐药性，从而降低了化疗药物的疗效[3-4]。而且肝动脉栓塞化疗手术治疗同时，化疗药物的作用可导致免疫功能的降低，导致肿瘤细胞的复发和转移。由于抗肿瘤药物可以破坏CD4T 细胞的平衡，同时杀死肿瘤细胞，促进白介素-4、白介素-6、白介素-10 和其他抑制机体免疫功能的细胞因子分泌[5]。肝癌的免疫相关治疗主要包括肿瘤疫苗、细胞因子或射频消融在一定程度上诱导机体对肿瘤产生免疫反应。因此，有必要在肝动脉栓塞化疗手术治疗的同时辅以免疫改善作用的药物治疗[5-6]。

恩替卡韦抑制乙肝病毒的机制通过抑制HBV-DNA 复制的整个过程起作用，逆转录和DNA 正链合成；恩替卡韦可有效阻断病毒，且作用起效快，一般在用药1 h 后发挥作用[7]。而胸腺法新是一种免疫调节剂，通过刺激外周血淋巴细胞有丝分裂促进T 淋巴细胞的成熟，增加抗原 或丝裂原活化后细胞分泌的干扰素α，并增加T 细胞表面的淋巴细胞因子水平。胸腺法新通过激活CD4 细胞可以增强同种异体和自体人混合淋巴细胞应答。胸腺法新还可以增加前NK 细胞的积累，降低肝癌复发和转移的风险，并显着提高患者的治疗效果，提高细胞免疫和体液免疫[8-11]。

本研究结果显示，观察组总有效率80.00%（40/50）高于对照组50%（25/50），差异有统计学意义。介入后观察组HBV-DNA 表达量、ALT、AST 和CD8+均低于对照组；CD4+和CD4+/CD8+均高于对照组，差异有统计学意义。两组出现的恶心呕吐、过敏反应、神经毒性、血小板减少和白细胞减少等不良反应比较，差异无统计学意义。观察组患者1 、2 和3 年生存率分别是78%、58%和26%，对照组1 、2 和3 年生存率分别是 60%、46% 和10%，差异有统计学意义。

综上所述，胸腺法新联合恩替卡韦在乙肝阳性中晚期肝癌介入治疗后可有效改善患者的肝功能和免疫功能，提高临床有效率，延长患者生存时间，且未增加不良反应，药物的安全性高。