阿司匹林联合地屈孕酮治疗多囊卵巢综合征疗效及对血清DHEAS、adropin、MCP-1影响

刘 冬

天津医科大学第二医院(300210)

多囊卵巢综合征是临床上较为常见的内分泌代谢性疾病，患者可出现雄激素异常升高、月经不调、慢性且持续无排卵、不孕等症状[1]。发病机制存在一定争议，但多数研究认为与卵巢血管生成异常、内分泌紊乱所致的胰岛素抵抗、高雄激素血症、趋化因子异常表达等密切相关，而血清硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、adropin蛋白(adropin)、单核趋化蛋白-1(MCP-1)在其中发挥着重要作用[2-3]。目前临床上多使用克罗米芬、地屈孕酮治疗，虽然可获得较好的排卵率，但妊娠率仍较低。近年有学者发现，阿司匹林可通过促子宫内膜血管生成、改善子宫内膜血流等机制，改善子宫内膜容受性[4]。但关于阿司匹林联合地屈孕酮治疗该病的报道仍较少。因此，本研究观察阿司匹林联合地屈孕酮治疗多囊卵巢综合征的促排卵疗效，并探讨对血清DHEAS、adropin、MCP-1等影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月—2018年1月本院接诊的多囊卵巢综合征患者257例作为本研究对象，研究已通过本院伦理委员会批准实施。纳入标准：①符合多囊卵巢综合征诊断标准[5]；②经子宫输卵管造影检查至少有一侧输卵管显示通畅，或宫腔镜检查显示子宫形态正常，无内膜息肉、宫腔粘连等；③年龄≤40岁，有生育需求，男方生育功能正常；④签署本研究知情同意书。排除标准：①合并先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤、库欣综合征、糖尿病等内分泌疾病；②近3个月内服用过避孕药、降糖降压药等激素类药物；③由于其余因素所引发的不孕；④合并子宫内膜异位症、卵巢肿瘤以及其余对受孕有影响的器质性疾病；⑤合并严重肝肾功能异常、心脑血管疾病等；⑥近3个月内出现过重大感染；⑦对研究药物有使用禁忌证。

1.2 方法

随机数表法分为观察组和对照组，在月经来潮或撤退性出血第5d时，均给予克罗米芬(上海衡山药业有限公司，规格50mg)口服，50mg/次，1次/d。对照组于每个月经周期的第22d时，口服地屈孕酮片(荷兰Abbott Biologicals B.V，规格10mg)，10mg/次，1次/d；连续服用7d；观察组在对照组基础上，于每个月经周期第22d时，口服阿司匹林片(拜耳医药保健有限公司，规格100mg)，50mg/次，1次/d，连续服用7d。两组均连续治疗3个月经周期。

1.3 观察指标

①血清DHEAS、adropin、MCP-1：采集治疗前后月经2～5d时静脉血取血清，使用南京建成生物工程研究所提供的酶联免疫吸附法(ELISA)试剂盒检测。②性激素：促卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、睾酮(T)，均使用深圳晶美生物工程有限公司所提供的化学发光法试剂盒检测。③子宫内膜厚度：记录疗程结束后两组卵泡期(月经周期第10d)、排卵期(月经周期15d)及黄体期(月经周期20d)子宫内膜厚度。④促排卵疗效：随访半年，记录排卵率、妊娠率。⑤不良反应。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料

观察组137例，对照组120例。两组一般资料比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组血清DHEAS、adropin、MCP-1比较

两组治疗前血清DHEAS、adropin、MCP-1比较无差异(P>0.05)；治疗后观察组血清DHEAS、MCP-1均低于对照组，adropin高于对照组(均P<0.05)，见表2。

2.3 两组血清性激素比较

两组血清FSH、LH水平治疗前无差异(P>0.05)；治疗后均明显降低，且观察组低于对照组(P<0.05)；治疗前后两组血清T水平无明显变化(P>0.05)。见表3。

表2 两组血清指标比较

*与治疗前比较P<0.05

表3 两组血清性激素比较

*与治疗前比较P<0.05

2.4 两组不同月经时期子宫内膜厚度比较

观察组卵泡期、排卵期、黄体期的子宫内膜厚度均高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组不同月经时期子宫内膜厚度比较

2.5 两组促排卵疗效比较

观察组排卵率(81.0%，111/137)、妊娠率(30.7%,42/37)均高于对照组(69.2%，83/120)(19.2%,23/120)(P<0.05)。

2.6 两组不良反应比较

治疗期间，观察组出现2例恶心呕吐、1例头晕，对照组出现2例恶心呕吐，两组不良反应发生率分别为2.2%(3/137)和1.7%(2/120)，组间比较无差异(χ2=0.092，P=0.762)。

3 讨论

多囊卵巢是临床上常见的女性疾病，积极改善内分泌紊乱、促进排卵是目前治疗多囊卵巢综合征的重点方向。克罗米芬是该病的常用治疗药物，但促排卵疗效欠佳。地屈孕酮是种天然的孕激素衍生物，是内源性激素不足疾病的治疗药物，目前已较多将克罗米芬联合地屈孕酮用于多囊卵巢综合征的治疗，虽可获得较满意的促排卵疗效，但妊娠率仍有可提升空间[6]。

阿司匹林是临床上常用的抗血小板聚集药物，有报道发现，小剂量阿司匹林可通过调节血栓素A2/前列腺素I2的平衡，降低子宫动脉血流阻力指数，促子宫内膜发育[7]。阿司匹林可提高子宫内膜容受性，利于卵泡着床，提高排卵周期妊娠率[8]。刘桂娟等[9]研究将阿司匹林联合地屈孕酮用于薄型子宫内膜患者治疗，明显增加子宫内膜厚度、改善子宫动脉血流，提高妊娠率，具有较好的安全性。本研究结果显示，克罗米芬联合阿司匹林治疗后患者血清FSH、LH、子宫内膜厚度、排卵率及妊娠率等疗效提高。分析认为，是由于阿司匹林可降低血小板活性、改善局部血液循环，促使子宫内膜腺体面积、周长的增加，继而促进子宫内膜发育，更利于卵泡附着于子宫，提高妊娠率。

已有较多研究证实，高雄激素血症、胰岛素抵抗、慢性炎症反应是多囊卵巢综合征发生的关键因素[10-11]。DHEAS是多囊卵巢综合征患者体内高雄激素的来源之一，对脂质代谢有影响。有研究指出，多囊卵巢综合征患者DHEAS表达明显升高，且和脂质代谢间有相关性[12]。Adropin是近年发现的对机体能量平衡具有调节作用的分泌性蛋白，可有效调节脂类代谢、改善胰岛素抵抗、促进胰岛素敏感。T Kume等[13]也证实，在多囊卵巢综合征患者中，由于高胰岛素血症的刺激可导致大量卵巢雄激素生成，促使胰岛素分泌，加剧胰岛素抵抗，继而导致adropin表达降低。MCP-1主要产生于炎症刺激下，在较多动脉粥样硬化疾病、心血管疾病中均有高表达。近年有学者发现，多囊卵巢综合征患者血清中也具有高表达的MCP-1，其原因主要和患者脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、高雄激素血症所致的炎症刺激等相关[14]。

本研究结果显示，克罗米芬联合阿司匹林治疗后患者血清DHEAS、adropin、MCP-1的改善程度更明显，分析认为是由于阿司匹林兼具有调节血脂、抗炎等功效，有抑制血管平滑肌增值作用，调节血管内皮功能，继而起到改善胰岛素抵抗作用。ED Rosen等[15]动物实验也显示，阿司匹林可通过抑制Ikb激酶的活性，改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，达到调节脂质代谢作用。且在积极纠正血清DHEAS、adropin、MCP-1的表达后，对高雄激素血症也具有缓解作用，因此本研究中联合阿司匹林的患者的妊娠率得到明显提高。

综上所诉，阿司匹林联合地屈孕酮用于多囊卵巢综合征提高临床效果，可有效调节血清DHEAS、adropin、MCP-1的表达，改善子宫内膜厚度，提高妊娠率，临床应用效果较好。