一例辅助生殖术后双胎妊娠并发早发型重度妊娠期肝内胆汁淤积症的病例分析

高 羽，吴 越,梁 华，李 根

0 引言

胆汁淤积是指胆汁合成、分泌异常，以及肝内外胆管中胆汁流动的机械性或功能障碍，继而使胆汁成分入血所致的临床综合征。妊娠期胆汁淤积综合征(Intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)确切的发病原因尚未明确，可能与激素、环境以及ABCB4基因编码的MDR3蛋白缺陷[1]有关，特发于妊娠中、晚期[2]。70%的ICP发生在妊娠30周左右，而起病于12周之前的早发型ICP的报道较少，起病于8周的ICP更为罕见，国内仅有3例起病于7周和9周的报道[3-4]，但其生化指标及临床症状均不及本例患者严重。早发型ICP发病时间早，胎儿处于宫内有毒环境的时间较长，容易造成围产儿不良结局，甚至胎儿猝死。孕周越早，早产和新生儿窒息发生率越高，围产儿不良结局的发生率越高。与晚期ICP相比，早发型ICP更容易发生不良妊娠结局[1,5-6]。对于早发型ICP的患者，尤其是起病在12周之内的患者，药物治疗是否有效，药物对胚胎的发育是否有影响，如何权衡利弊选择适合的药物需要进一步的研究分析。本文通过对1例辅助生殖术后双胎妊娠并发早发型重度ICP患者的肝功能异常原因分析与用药调整，探讨辅助生殖术后双胎妊娠并发早发型重度ICP患者如何进行药物选择及药学监护。

1 病例摘要

患者，女，30岁，因“停经8+4周，肝功能异常1 d”入院。患者平时月经规律，利用辅助生殖技术移植胚胎成功，持续给予黄体酮注射液10 mg，肌肉注射，每日1次至今。自诉孕早期轻微恶心、呕吐等早孕反应。10+d前外院彩超提示宫内双孕囊，其中一孕囊未见胎心闪动及搏动，4+d前患者出现皮肤瘙痒，伴夜间加重，1+d前外院肝功ALT 806 U/L，AST 242 U/L，TBA 120.3 μmol，遂至我院。患者3+年前因胆囊结石行保胆取石术，1+年前因双侧卵巢巧克力囊肿行腹腔镜下囊肿剥除术，否认慢性病病史、传染病史、遗传病史、食物药物过敏史。否认ICP病史。

患者入院后全身皮肤黏膜无黄染，复查肝功能，结果显示，AST 252 U/L，ALT 865 U/L，AST/ALT 0.3，LDH 285 U/L，ALP 124 U/L，GGT 108 U/L，TBIL 14.7 μmol/L，TBA 248.1 μmol/L，DBIL 10.1 μmol/L，IBIL 4.6 μmol/L，辅助检查见宫内早孕(双绒双羊)，其中可见孕囊分别为5.0 cm×1.9 cm×3.4 cm、3.3 cm×2.5 cm×2.9 cm，前者可见胎心，后者未见胎心。自免肝抗体检查阴性。乙肝两对半检查乙肝表面抗原阳性，其余阴性。丙型肝炎病毒核心抗原(-)，戊型肝炎病毒抗体(-)，血常规无明显异常，凝血试验无明显异常，尿常规无明显异常。入院诊断：重度ICP，宫内早孕(一活胎一胚胎停育)，肝功能异常，ICP，IVF-ET术后。

入院后给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液，输注过程中出现了风团样皮疹，立即停药并给予地塞米松注射液，症状消失。

2 讨论

2.1 对患者进行降低胆汁酸、缓解瘙痒症状，延长孕周治疗的可行性分析 双胎妊娠与单胎妊娠相比，ICP的患病率更高，而利用辅助生殖技术的双胎妊娠患者发生早发型ICP的风险更高，早发型ICP和重度ICP的临床症状更重，围产结局更差[7-8]。该患者属于利用辅助生殖的孕妇，且是双胎妊娠，有慢性肝胆基础疾病等高危因素，属于ICP高危人群，对于高危人群，其ICP发病率明显升高。患者以全身皮肤瘙痒起病伴夜间加重，实验室指标:TBA 248.1 μmol/L，TBIL 14.7 μmol/L，DBIL 10.1 μmol/L，IBIL 4.6 μmol/L，AST 252 U/L，ALT 865 U/L，AST/ALT 0.3，LDH 285 U/L，ALP 124 U/L，GGT 108 U/L，病毒学检查阴性，排除肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒感染。患者目前孕8+5周，属于早发型ICP。围产儿不良结局的发生与孕妇血清胆汁酸的水平呈正相关，重度ICP患者羊水粪染率比轻度ICP患者高1倍。该患者胆汁酸水平为正常值高限的25倍，且发病时间过早，肝酶中ALT、AST均比正常值高出5倍以上，肝功能差，妊娠结局可能更差。该患者要求保胎的意愿强烈，笔者进一步分析该患者肝功能异常的可能原因，去除诱因，使用药物降低胆汁酸，保护肝功能，从而减少胎儿羊水粪染，在保证母亲安全的基础上尽量延长孕周，保证胎儿存活率。

2.2 患者肝功能异常的原因分析 患者发生ICP的原因，除了辅助生殖、双胎妊娠、有慢性肝胆基础疾病等高危因素外，还可能与激素水平、基因、环境、药物等有关系。患者无甲基多巴、肼苯达嗪、抗菌药物、丙基硫氧嘧啶(PTU)及抗逆转录病毒药物(ART)使用史，无家族史和ICP史。患者发生ICP的病因有可能是高雌激素状态引起的。有报道，2例合并有卵巢过度刺激综合征的患者均在进行胚胎移植后的妊娠早期出现了肝酶异常升高、全身皮肤瘙痒、胆汁酸升高等ICP表现，结果显示，这2例患者体内雌激素水平明显升高[9]。本文患者也是在胚胎移植后妊娠早期出现重度ICP的表现，但该患者没有卵巢过度刺激综合征。追问病史得知，患者此次胚胎移植术后长期使用黄体酮保胎至今，推测黄体酮使患者体内激素水平升高。有研究表明，妊娠晚期孕妇体内的雌激素和孕激素达到高峰，雌激素的代谢产物17β雌二醇会抑制胆盐输出泵的功能，影响胆囊中胆汁的排空，造成胆汁淤积，最终进入母体循环，导致ICP的发生。有研究显示，miR-148a可能通过PXR信号通路参与雌性激素诱导的ICP[10]。该患者应用黄体酮后，其激素指标及症状没有明显受益，且体内激素水平升高，这可能是造成胆汁淤积的原因之一，因此，建议患者停止使用黄体酮。

2.3 该患者保护肝功能药物的选用和调整分析

2.3.1 初始应用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸的治疗方案分析和评价 S-腺苷蛋氨酸是甲基供体和生理性巯基化合物的前体，可以直接抗肝细胞凋亡，还可以通过免疫调节来实现其保肝作用。同时，腺苷蛋氨酸是人体的一种天然成分，能有效阻止微管损伤，促进胆汁排泄，从而有效缓解胆汁淤积。丁二磺酸腺苷蛋氨酸可以有效改善ICP患者的瘙痒程度，恢复肝功能，减少产后出血和延长妊娠周期，改善预后[11]。另外，S-腺苷蛋氨酸作用于子宫平滑肌收缩的调节[12]，对于早发型ICP患者的早产可能有抑制作用，可以用于妊娠期和哺乳期妇女。该患者瘙痒明显，伴夜间加重，应用丁二磺酸腺苷蛋氨酸后，瘙痒症状及肝功能得到改善，但是患者在使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸后出现了明显的风团样过敏现象，不能继续使用。

2.3.2 保护肝功能药物的调整建议和分析 妊娠期胆汁淤积症可以使用熊去氧胆酸治疗，低剂量的熊去氧胆酸治疗可以改善围产结局[13]。随机对照试验显示，熊去氧胆酸比S-腺苷蛋氨酸能够更有效地降低总胆汁酸浓度，熊去氧胆酸两药联合比单用S-腺苷蛋氨酸能更有效地降低天门冬氨酸的浓度，没有发现围产期死亡和药物不良反应。因此，熊去氧胆酸和S-腺苷蛋氨酸在妊娠期肝内胆汁淤积症的治疗中都是有效和安全的。熊去氧胆酸由于更有效、给药方便、更经济而作为一线用药[14-15]。Meta分析显示，熊去氧胆酸比S-腺苷蛋氨酸能更有效地减少皮肤瘙痒评分。TBA和ALT的水平，减少早产分娩的几率[16]。熊去氧胆酸能更好地控制肝生化指标水平，改善肝功能，显著提高良性妊娠结局[17]。熊去氧胆酸在妊娠中晚期应用安全性良好，但其说明书中缺乏妊娠前3个月的实验数据，不能在妊娠前3个月服用，该患者妊娠时间为8周，目前丁二磺酸腺苷蛋氨酸过敏，能否选用熊去氧胆酸治疗需要权衡利弊。Meta分析[18]和病例对照研究[19]显示，除了恶心和呕吐外，熊去氧胆酸对母亲和胎儿没有显示明显的不良反应。本例患者胆汁酸水平升高，以直接胆红素为主，综合患者的意愿及熊去氧胆酸的有效性和安全性，应该使用熊去氧胆酸进行降胆汁酸治疗，控制生化指标。然而，有报道，熊去氧胆酸在用于ICP的治疗时，可能会增加胎儿轻度房室传导阻滞的发生[20]，因此，在后续的治疗中应注意监测并评估胎儿心脏功能。

随着胆汁淤积的进展，患者会出现肝细胞损伤，需进行抗炎、保肝等综合治疗。该患者的生化指标提示肝功能明显异常。目前，常用的肝功能保护剂主要有抗氧化类药物、保肝解毒药、肝细胞膜修复保护剂、甘草酸苷类。多烯磷脂酰胆碱作为肝细胞膜修复剂可促进肝细胞的再生，并将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式。其还具有减少氧化应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，通过降低IL-12、TNF-α降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化、防治肝纤维化等功能，从多个方面保护肝细胞免受损害。有研究表明，多烯磷脂酰胆碱可有效改善ICP患者皮肤瘙痒及黄疸等临床不适症状，促进患者肝功能恢复，降低不良妊娠结局发生率，且用药安全可靠[21]。结合患者目前病情较重，肝酶明显升高，可以使用多烯磷脂酰胆碱保护肝脏功能。

甘草酸制剂可通过抑制多种炎症因子来减轻肝脏炎症，改善肝细胞功能，同时其还具备抗氧化、抗细胞凋亡及调节免疫作用[22-24]。2015年版中华医学会肝病学分会药物性肝病学组指导编撰的《药物性肝损伤诊治指南》推荐异甘草酸镁用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型药物性肝损伤。异甘草酸镁注射液治疗重症肝炎能够抑制病毒细胞的复制，延缓肝纤维化进展，并降低血清胆红素的含量，同时将肝酶维持在正常水平，促进肝功能恢复，疗效确切[25]，异甘草酸镁可显著降低重型肝炎肝衰竭患者的ALT水平，不良反应发生率低于其他甘草酸制剂[26]。甘草酸及其衍生物具有肾上腺皮质激素样作用，可轻度抑制免疫，抗炎保肝，在机体炎症、免疫反应较重时可考虑优先使用。虽然研究病例较少，但有研究表明，甘草酸使用过程中无明显不良反应[27]。该患者肝酶异常升高明显，可以使用异甘草酸镁注射液保护肝脏功能。

谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸(NAC)及硫普罗宁、水飞蓟素类和双环醇虽然可以用于保肝解毒、抗氧化，但在ICP中的应用效果还不明确。

甘草酸及其衍生物具有肾上腺皮质激素样作用，可轻度抑制免疫，抗炎保肝，在机体炎症、免疫反应较重时可考虑优先使用，该患者肝酶升高明显，病情较重，权衡利弊后，选择使用异甘草酸镁和多烯磷脂酰胆碱注射液抗炎保肝。

2.4 药学监护和患者转归 患者对注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸过敏，使用异甘草酸镁注射液时需要观察患者是否出现红疹、风团等过敏症状。使用异甘草酸镁过程中，要定期检测血压和血清钾、钠浓度，有无假性醛固酮增多症。经过检测和观察，患者在使用熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱和异甘草酸镁注射液联合降低胆汁酸、保护肝功能的过程中，并未出现不良反应。该患者临床瘙痒症状好转，胆汁酸降低到10 μmol/L以下，肝功能恢复正常，但是由于早发型ICP的发病时间早，随着妊娠周期增加，激素水平增加，有复发的可能，需继续服用熊去氧胆酸，当出现皮肤瘙痒等症状时，需要及时就医。

3 结语

辅助生殖技术、双胎妊娠作为高危因素，随着妊娠阶段体内激素水平及内环境改变，可诱发胆汁淤积的发生。肝内胆汁淤积综合征可能导致羊水粪染、胎儿窘迫、早产，甚至胎儿宫内死亡等不良妊娠结局，随着胆汁酸水平升高，发生不良妊娠结局风险逐渐增加。起病时间早晚与发生不良妊娠结局风险相关，早发型ICP发生早产和死胎的风险更大[28]，早发型重度ICP围产结局更差。使用辅助生殖技术且是双胎的妊娠妇女，长期使用黄体酮注射液，ICP症状可能加重，围产儿结局受到影响。对于辅助生殖、双胎妊娠妇女，应关注胆汁酸情况，及时停止孕激素的使用。对于妊娠期妇女，选择降低胆汁酸药物及保护肝功能药物时，除了考虑患者病情，更要关注胎儿安全性。患者应用首选药物丁二磺酸腺苷蛋氨酸过敏后，可以选择熊去氧胆酸口服降低胆汁酸浓度，多烯磷脂酰胆碱和甘草酸制剂疗效确切，用药期间对胎儿无明显影响，可以从多种途径保护肝细胞，降低胆汁酸。虽然有研究表明以上药物对胎儿相对安全，但是还需要更多的临床数据证实，本例患者选择三联用药，药物对胎儿的远期影响还需要进一步的随访和研究。