清热解毒分散片辅料处方优选

丁京伟，吴建明，赵 准，朱 婷，张凌俏，叶志学，李鹏飞，沈彩虹

（浙江维康药业股份有限公司，浙江 丽水 323000）

清热解毒片由金银花、玄参、地黄、连翘、栀子、甜地丁、黄芩等12味药材组方，有清热解毒功效，临床用于治疗热毒壅盛所致发热面赤、烦躁口渴、咽喉肿痛，以及流行性感冒、上呼吸道感染见上述证候[1]。为提高药物的生物利用度及便于服用，本研究中尝试将清热解毒片制成分散片[2-4]，并优选其辅料处方。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

GM400E型湿法制粒机、FBD300E型沸腾干燥机（重庆瀚威迪科技有限公司）；HGD-3500型固定料斗混合机（武汉恒达昌机械设备有限公司）；GZPS-73型全自动高速双出料压片机（北京翰林航宇科技发展有限公司）；BS124S型电子分析天平（德国赛多利斯股份有限公司）；KQ500DB型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）。

1.2 饮片

生石膏（批号为 160206）、玄参（批号为 160118）、地黄（批号为 160111）、连翘（批号为 160127）、栀子（批号为 160122）、甜地丁（批号为 160108）、龙胆（批号为160126）、板 蓝 根 （批 号 为 160130）、麦 冬 （批 号 为160213），均购自亳州市华云中药饮片有限公司；金银花（批号为 20160101）、黄芩（批号为 20160109）、知母（批号为20160113），均购自安徽纪淞堂中药饮片有限公司。

1.3 试剂

绿原酸对照品（中国食品药品检定研究院，批号为110753-201716，含 量 99.3% ）二 氧 化 硅 （批 号 为20160128）、低 取 代羟丙 纤 维素（LS-HPC，批号为160221），均购自安徽山河药用辅料股份有限公司；微晶纤维素（湖州展望药业有限公司，批号为160115）；乙醇（湖南尔康制药股份有限公司，批号为100320160223）。

2 方法与结果

2.1 样品制备

取生石膏、金银花、玄参、地黄、连翘、栀子、甜地丁、黄芩、龙胆、板蓝根、知母、麦冬等12味药材各适量，黄芩、连翘粉碎成细粉，其余药材加水煎煮3次，第1次温浸 2.0 h 后煎煮 1.5 h，第 2 次煎煮 1.5 h，第 3 次煎煮1.0 h。分别滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.30（60 ℃），加入上述细粉，烘干，打粉，药粉加入二氧化硅、LS-HPC及适量微晶纤维素混匀，用60%乙醇适量制粒，干燥，整粒，压成1 000片，即得。

2.2 条件选择

2.2.1 崩解剂类型[5-6]

分散片成型的关键是选择优质的崩解剂，其对分散片的崩解、分散、溶出效果至关重要。本试验中选择常用的交联羧甲基纤维素钠（cCMC-Na）、羧甲淀粉钠（CMS-Na）、LS-HPC、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）作崩解剂，以崩解时限为指标比较崩解效果，结果依次为7，22，8，17 h。可见，cCMC-Na及 LS-HPC 崩解时限较短，且效果接近，但由于cCMC-Na为进口辅料，价格昂贵，从节约生产成本角度考虑，选择国产LS-HPC为崩解剂。

2.2.2 崩解剂加入方法

内加法：取药粉284.37 g、二氧化硅70 g、微晶纤维素5.63 g、崩解剂LS-HPC 140 g，放入湿法制粒机中混匀，喷入60%乙醇制成颗粒，经沸腾干燥机干燥，混合均匀后压制成1 000片。外加法：除LS-HPC在干燥后加入外，其余操作均同内加法。内外加法；除LS-HPC在制粒之前（98 g）和压片时（42 g）分2次加入外，其余操作均同内加法。

以崩解时限为考察指标，优劣顺序为外加法（110 s）＜内外加法（95 s）＜内加法（138 s），以外加法最优；以外观色泽为考察指标，优劣顺序为内加法（好）＞内外加法（较差）＞外加法（差），内外加法和外加法制粒后，外加辅料与颗粒不易混匀，且由于辅料与颗粒密度、流动性不同，而导致药片上下表面色泽不一致；内加法所制药片外观色泽较好，崩解时限符合要求，故采用内加法制粒。

2.2.3 填充剂类型[7]

结果见表1。可见，以微晶纤维素与二氧化硅为填充剂时，片剂崩解时限短，硬度较好，故以二者为填充剂。

表1 填充剂筛选结果

2.2.4 黏合剂类型

结果见表2。可见，以60%乙醇为黏合剂效果较好。

2.3 处方优化

以崩解时限、可压性、硬度等作考察指标，对样品制备过程中影响较大的因素，如崩解剂LS-HPC、填充剂二氧化硅等的用量进行考察，筛选最佳处方。结果见表3。可见，处方三因其既符合分散片的质量要求，又符合本品工业化大生产的实际要求，最理想。按处方三工艺，制成 3 批样品（批号分别为 B161201，B161202，B161203）。

表2 黏合剂选择结果

表3 清热解毒分散片处方筛选

2.3 验证试验

2.3.1 溶出度测定

色谱条件：色谱柱为Agilent SB-C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈 -0.4%磷酸溶液（10 ∶90，V／V）；检测波长为 327 nm；流速为 1.0 mL ／min；柱温为35℃；进样量为10 μL；理论板数按绿原酸峰计应大于3 000。色谱图见图1。

图1 高效液相色谱图

溶液制备：称取绿原酸对照品适量，精密称定，加50%甲醇制成每1 mL含80 μg的对照品溶液。取样品10片，研细，称取适量，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入脱气蒸馏水250 mL，密塞，超声处理30 min（水温37℃，伴有振摇），取出，放冷，摇匀，滤过，续滤液经微孔滤膜（0.45 μm）滤过，即得供试品溶液。

方法学考察：按标准进行精密度、重复性、稳定性试验，结果均符合要求。

溶出度测定：取3批供试品溶液各10 μL，注入液相色谱仪，测定峰面积（A）并计算含量。取3批样品各6片，按溶出度测定法（2015年版《中国药典（二部）》附录ⅩC第三法），以脱气蒸馏水250 mL为溶剂，50 r／min离心 10 min，取样 2 mL，立即滤过，滤液经 0.45 μm 微孔滤膜滤过，取10μL注入液相色谱仪，测定峰面积（A1），计算样品含量。按公式A1／A×100%计算溶出度。结果显示溶出效果良好（溶出度不低于70%）。详见表4。

表4 样品溶出度测定结果（%，n=6）

2.3.2 性状

本品性状为棕黄色分散片，气微，味苦。

2.3.3 分散均匀性

按崩解时限检查法[2015年版《中国药典（四部）》通则0921]检查，不锈钢丝网的筛孔内径为710 μm，水温为15～25℃。取3批样品，每批各2片，均在3 min内全部崩解（崩解时限分别为 139 s，141 s，118 s），并通过筛网。结果显示，样品分散均匀性良好。

3 讨论

分散片为新型固体口服制剂，遇水能迅速崩解，形成均匀的黏性混悬液。它兼具片剂和液体制剂的独特优势，具有服用方便，崩解迅速，吸收快，生物利用度高[8]，特别适用于吞服困难的患者。其遇水后须在尽可能短的时间（＜3 min）内崩解为很小的颗粒，并形成均匀的混悬液，因此需加入较大量的优质崩解剂和助悬剂。崩解剂不溶于水且吸湿性强，通过毛细管作用或膨胀作用使水分子易渗入片剂，吸水后粉粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不阻碍水分子的继续渗入，故不会影响片剂的进一步崩解。本试验结果表明，LS-HPC为适合的崩解剂。但应用多种优质崩解剂效果均欠佳，这是因为浸膏粉制粒黏性较强，而常用于分散片的崩解剂多有吸湿性，故使浸膏粉吸湿性增强，黏性增加，而使片剂难以崩解，因此应选择一定辅料作填充剂，以降低浸膏粉的吸湿性，便于制粒及降低崩解剂的用量。本试验中经筛选，最终选择微晶纤维素与二氧化硅为填充剂。

压片法通常分为粉末直接压片和湿法制粒压片。前法虽崩解时限较后法短，但粉末流动性极差，吸潮性强，加入润滑剂则会，大幅延长崩解时限。后法可压性强，能有效提高药片的硬度及耐磨性。

综上所述，优选的处方辅料类型及比例适宜，崩解时限符合要求，可为清热解毒分散片的工业化生产提供参考。