理中枳术汤治疗便秘型肠易激综合征的疗效及对HPA轴的影响

周军惠，乔敬华

(上海市奉贤区中医医院，上海 201499)

肠易激综合征(IBS)是一种常见的功能性肠病，主要表现为反复腹痛，便秘，或者腹痛与便秘交替出现等一系列的排便习惯改变[1]。便秘型肠易激综合征(IBS-C)主要伴随大便干结，排便周期增长，排便困难，排便不畅等排便习惯改变[2]。其发病机制复杂，现有研究主要集中在肠道局部，对中枢神经系统的影响报道甚少。现有的研究认为IBS与脑-肠轴为基础的神经-免疫-内分泌(NEI)具有一定的联系，而小丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴是引起NEI紊乱的重要环节[3]。IBS-C的治疗主要西药为主，但效果仍不理想，而中医药对IBS具有一定的疗效。我院采用理中汤合枳术汤治疗IBS-C取得了一定的疗效，并发现可对HPA轴产生一定的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月—2018年12月在我院就诊并诊断为IBS-C患者112例，根据随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组各56例。其中观察组男31例，女25例，年龄25～60(42.38±10.35)岁，病程1～12(6.32±2.15)年；对照组男33例，女23例，年龄25～60(41.95±9.46)岁，病程1～12(6.29±1.86)年。两组在性别、年龄和病程等一般资料方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：1)IBS的诊断标准:症状出现至少6个月，并且近3月内至少有3天出现腹痛或者腹部不适的症状，并合并以下2条以上即可诊断：发病时具有排便次数改变(<3次/周)、排便形状改变(外观改变)、排便后缓解。2)IBS合并以下症状即可诊断为IBS-C：排便急迫感和排便不尽感；硬或者块状便不少于25%，水样便或者稀便小于25%；排便费时费力；腹胀腹痛。

中医诊断标准：主证：大便干，便出不爽，黏腻或者困难；纳呆；腹痛腹胀；次证：口干不喜饮；疲乏，肢冷；舌质淡，苔白腻；脉沉迟。符合主证2项以上，次证1项以上和舌脉征象，即可诊断。

1.3 纳入标准

符合西医诊断和中医诊断；入组前未接受治疗或者停止治疗的时间已经超过1个月以上；所有患者均签署知情同意书；经医院伦理委员会审核通过。

1.4 排除标准

胃肠道其他原因疾病；盆底性疾病，药物性便秘和器质性病变；腹部有手术史患者；心、肝、肾、肺等重要脏器功能障碍者；精神性疾病和智力障碍者；孕妇和哺乳期妇女。

1.5 治疗方法

对照组予以常规西医治疗，观察组在对照组的基础上予以理中汤合枳术汤治疗。

常规治疗：入院后多摄入纤维素，少食高脂肪和产气食物，对有焦虑和睡眠障碍的患者予以心理干预。予以马来酸曲美布汀 0.2 g 口服每天3次；并且予以双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊 420 mg 口服，每日3次。

理中枳术汤组方：生白术60 g，枳实20 g，炙甘草、红参和干姜各10 g，伴随寒痛者加附子9 g，呃逆或者嗳气者加10 g，每日1剂，由我院煎药室统一煎煮，400 mL分早晚2次服用。治疗4周为1个疗程，2个疗程后进行疗效评价。

1.6 疗效评价标准

两组均治疗2个疗程后进行疗效评价。症状消失为痊愈；症状改善超过80%为显效；症状改善50%～80%为有效；症状改善不到50%为无效。

总有效率(%)=(痊愈+显效+有效)/总病例数×100%

1.7 症状评分

使用结肠问卷量表对中医症状积分进行评价，根据表格中的6个指标，分别为腹痛时间、腹痛次数、腹胀时间、排便异常比率、黏液便比率和排便通过异常比率。每项最高分为3分，无症状为0分，总分18分，分数越高，症状越严重。

1.8 血清标本的采集和指标检测

治疗前和治疗后6月后抽取空腹肘静脉血，约5 mL，所有静脉血放置在室温静置20 min，再通过离心机离心，离心半径15 cm，离心速度为3 000 r/min，离心10 min，分离出血清约3 mL，放置在冰箱-80 ℃待检测。促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质酮(CORT)采用酶联免疫吸附法进行检测，采用上海基免实业有限公司试剂盒，按照使用说明书进行操作，主要步骤为：将生物素标记二抗和酶标试剂加入标准品和样品，反应60 min，温度37 ℃。洗板后，再加入显色液AB反应10 min，反应温度在37 ℃；再加入终止液，在15 min内检测吸收密度值；通过Elecsys软件定标曲线计算出CRH、ACTH和CORT水平。

1.9 观察指标

比较两组治疗后的疗效，两组治疗前后自主排便、完全自主排便、中医症状评分、血管活性肠肽、胃动素、生长抑素、CRH、ACTH和CORT水平的变化。

1.10 统计学分析

所有的数据输入到Excel表，采用SPSS15.0软件表进行统计分析。正态资料的计量资料采用均数±标准差表示，治疗前后比较采用配对t检验，独立因素两组比较采用t检验。计数资料采用率表示，两组率的比较采用χ2检验。检验水准α=0.05，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后临床疗效的比较

从表1可知观察组的总有效率89.28%，明显高于对照组的66.07%(χ2=7.415，P<0.05)。

表1两组治疗后临床疗效的比较

组别例数痊愈显效有效无效总有效率(%)观察组5618266689.28∗对照组561015121966.07

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2 两组治疗前后自主排便、完全自主排便和中医症状评分的比较

从表2可知两组治疗前自主排便、完全自主排便和中医症状评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组自主排便和完全自主排便均较治疗前明显升高(P<0.01)，而中医症状评分较治疗前明显降低(P<0.01)，且观察组优于对照组(P<0.01)。

2.3 两组治疗前后血管活性肠肽、胃动素和生长抑素水平的比较

从表3可知，两组治疗前血管活性肠肽、胃动素和生长抑素水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后血管活性肠肽和生长抑素较治疗前明显降低(P<0.01)，而胃动素较治疗前明显升高(P<0.01)，且观察组优于对照组(P<0.01)。

组别例数自主排便(次)完全自主排便(次)中医症状评分(分)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组561.93±0.634.68±1.86a0.38±0.153.54±1.57a15.34±1.375.72±1.68a对照组561.89±0.713.65±1.69a0.36±0.182.12±0.95a15.48±1.159.64±2.63at值0.3153.0670.6395.7910.5869.400P值0.7530.0030.5240.0000.5590.000

注：与本组治疗前比较，aP<0.01。

组别例数血管活性肠肽(pg/mL)胃动素(pg/mL)生长抑素(pg/mL)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组5641.67±6.1530.48±3.48a135.65±56.34243.94±37.18a22.34±3.4612.64±2.86a对照组5642.18±5.6736.15±4.64a131.76±49.67198.15±42.67a23.28±2.9815.86±3.12at值0.4567.3160.3886.0551.5415.693P值0.6490.0000.6990.0000.1260.000

注：与本组治疗前比较，aP<0.01。

2.4 两组治疗前后血清CRH、ACTH和CORT水平的变化

从表4可知两组治疗前血清CRH、ACTH和CORT水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组均较治疗前明显降低(P<0.01)，且观察组优于对照组(P<0.01)。

组别例数CRH(ng/L)ACTH(ng/L)CORT(μg/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组569.56±2.375.76±1.28a23.64±3.6512.78±2.64a234.65±24.39186.46±27.15a对照组569.67±2.197.61±1.39a22.93±2.9616.39±3.16a241.47±28.46206.37±29.43at值0.2557.3271.1316.5611.3623.721P值0.7990.0000.2610.0000.1760.000

注：与本组治疗前比较，aP<0.01。

3 讨论

IBS-C发病机制复杂，大多数专家认为其与内脏感觉和胃动力发生异常等相关，目前主要集中在调节内脏感觉，导泻和促进胃肠动力方面的治疗。马来酸曲美布汀具有双向调节胃肠道动力作用，通过提高胃肠道平滑肌的兴奋，作用肌间神经丛的阿片受体，促进乙酰胆碱的释放，促进胃肠运动和减轻胃肠功能的失调[4]。研究发现，肠道菌群失调与IBS-C发病具有密切关系，益生菌在肠道菌群失调方面已经被逐渐重视，临床研究证实益生菌能够改善IBS-C症状，可能与益生菌为肠道内的原籍细菌，具有产酶能力强，繁殖能力较强的特点有关，能够很快适应肠内环境[5]。目前单纯西药治疗取得了一定的疗效，但长期疗效仍不理想，容易复发，而中医药治疗IBS-C得到一定的认可，尤其联合西药治疗IBS-C取得了初步疗效。本研究观察理中枳术汤联合西药治疗IBS-C，其疗效明显优于对照组，并且发现观察组在提高自主排便和完全自主排便次数，降低中医症状评分明显优于对照组，说明理中枳术汤具有提高疗效，改善IBS-C的症状。生白术的主要成分为苍术酮和白术内酯等成分，现代药理学认为其具有促进胃肠排空，小肠推进作用；枳实具有行气、散结、化痰和除痞的功效，现代药理学认为其对在体胃肠平滑肌具有兴奋作用，对幽门螺杆菌具有杀灭作用，具有抗疲劳、镇痛和镇静作用；炙甘草主要成分甘草酸、甘草苷等成分，具有抗炎、解痉、抗酸和肾上皮质激素样作用，调节免疫和抗心律失常作用；红参的化学成分主要为皂苷和挥发油，现代药理学认为具有提高脑和体力活动能力，增强抗应激、抗肿瘤、抗疲劳和抗衰老等作用；干姜主要化学成分为挥发油和姜辣素，现代药理学认为其具有杀菌、抗氧化、抗血小板，提高免疫力，调节肠张力，节律和蠕动的作用，可以调节消化道机能[6-9]。

本研究显示,理中枳术汤联合西药治疗IBS-C能够明显降低血清血管活性肠肽，说明理中枳术汤能够明显降低IBS-C患者中的血管活性肠肽。血管活性肠肽主要分布在胃肠道的神经丛和平滑肌层中，对胃肠道平滑肌具有一定的舒张作用[10]，在针对IBS-C研究中发现,血管活性肠肽参与了IBS-C的发生发展过程，高水平的血管活性肠肽通过神经递质释放，对肠蠕动起到抑制作用[11]。同时本研究发现,理中枳术汤联合治疗能够明显降低IBS-C血清生长抑素，说明理中枳术汤通过降低血清生长抑素水平，从而达到治疗效果。生长抑素广泛分布于中枢神经系统和胃肠道神经丛中，对胃肠道生理功能具有一定的抑制作用，具有抑制胃肠道运动和胃肠道激素的分泌，促进营养物质和电解质的吸收，从而达到治疗的目的[12]。本研究还发现理中枳术汤联合治疗可升高IBS-C患者血清胃动素水平，胃动素是多肽型胃肠激素，能够加快胃肠道营养和电解质的转运，在胃动素缺乏时胃肠道功能受到明显抑制[13]。说明理中枳术汤通过降低血管活性肠肽和生长抑素水平，提高机体的胃动素水平，从而达到治疗IBS-C的目的。

理中枳术汤联合西药治疗IBS-C能够降低CRH、ACTH和CORT水平，说明理中枳术汤治疗IBS-C疗效与机体激素CRH、ACTH和CORT水平降低有关。IBS-C的发病机理仍不清楚，可能与多种机制相互关联，均是以脑肠轴为基础的NEI，在这些重要的神经网络中，以HPA轴最为重要，各种致病因素引起中枢和外周神经系统汇集到下丘脑，引起CRH从小丘脑释放到垂体门静脉系统，作用于垂体前叶，导致垂体是释放ACTH释放入血，引起更多的CORT释放入血[14]。故CRH、ACTH和CORT水平是反映HPA轴的激活状态，HPA过度激活状态是应激过程的重要特征，IBS-C疾病中HPA激活是应激反应激活的特征性表现，多种HPA轴相关的激素大量释放入血。肾上腺皮质是HPA轴的靶组织，机体处于应激时，垂体分泌大量的ACTH作用与肾上腺皮质，导致机体合成大量的CORT释放入血，从而对糖脂代谢和稳定溶酶体膜的作用[15]；同时垂体激活后同样也导致大量的CRH释放。可见理中枳术汤联合西药治疗IBS-C能够降低机体的CRH、ACTH和CORT水平，调节HPA轴的激素紊乱，改善胃肠道的高敏状态，从而起到治疗IBS-C作用。

总之，理中枳术汤治疗IBS-C疗效显著，具有改善症状，纠正胃肠激素紊乱，稳定HPA轴的作用。