补肾化痰祛瘀方联合盐酸多奈哌齐对阿尔茨海默病病人认知功能、脑神经递质及生活质量的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是临床老年性痴呆的常见类型之一，是由多种致病因素共同引起的一种进行性神经系统退行性疾病，多发于老年前期和老年期[1]。病人主要临床表现有情绪不稳、记忆力减退、判断力和理解力下降、处理熟悉事情出现困难、认知功能障碍等[2]。若早期未能有效控制病情进展，将对病人生活质量及其家庭生活造成不利影响。故早期积极有效干预，对延缓AD进程与改善预后有重要意义。目前临床治疗以药物治疗为主，以达到提高突触神经递质含量、改善脑局部代谢等效果。盐酸多奈哌齐是治疗轻中度AD的常用药物，可有效提高胆碱能神经传递功能，继而可迅速缓解病人症状，但单一用药效果不尽理想[3]。传统中医药在改善、消除AD病人临床症状方面具有明显优势。一项Meta分析显示，AD病人采用中西医结合治疗能整体改善其症状体征，提高治疗效果[4]。补肾化痰祛瘀方具有补肾益气、化痰散瘀之效，现已逐渐用于AD的临床治疗[5]。本研究以我院2015年7月—2017年7月收治的AD病人为研究对象，探讨应用补肾化痰祛瘀方联合盐酸多奈哌齐治疗AD病人的临床效果及对认知功能、脑神经递质及生活质量的影响，以期指导临床抗AD用药。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2015年7月—2017年7月收治的94例AD病人，采用随机数字表法均分为两组。观察组47例，男23例，女24例；年龄56～80(69.8±5.4)岁；病程0.6～10.0(6.4±1.7)年；简易精神状态量表(MMSE)评分为11～25(16.0±1.9)分；糖尿病14例，高血脂17例，高血压21例；文盲6例，小学13例，中学18例，大学10例；病情轻度26例，中度21例。对照组47例，男24例，女23例；年龄55～80(70.4±6.1)岁；病程0.8～10.0(6.9±1.3)年；MMSE评分12～26(16.4±2.2)分；糖尿病13例，高血脂16例，高血压22例；文盲5例，小学12例，中学19例，大学11例；病情轻度25例，中度22例。本研究经我院医学伦理委员会同意。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，临床可比。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：参照《神经病学》中制定的AD西医诊断标准[6]。体征：有短期和长期记忆损害，抽象思维损害，判断力损害；影像学检查：脑影像为弥漫性大脑皮质萎缩，脑室、脑沟扩大。

中医辨证标准：参照《中药新药临床研究指导原则》(国家中医药管理局，2012年版)中老年期痴呆肾虚髓减证与痰浊阻窍证的中医辨证标准[7]。主症：智能减退，腰膝酸软，痰多吐涎；次症：表情呆板，思维迟钝，寡言少语；舌脉象：舌红苔少，舌质淡，脉细数。主症必备并参考次症、舌脉象方可确诊。

1.3 纳入标准 ①符合AD西医诊断标准；②符合肾虚髓减证及痰浊阻窍证老年期痴呆的中医辨证标准；③年龄55～80岁；④入组前未用药或已服用相关药物但停药时间在3个月以上；⑤病程≥6个月；⑥MMSE评分<27分；⑦签署知情同意书，自愿受试；⑧视觉和听觉功能正常或基本正常能独立完成本研究。

1.4 排除标准 ①患有脑梗死、脑出血、颅脑外伤等脑血管疾病者；②重度心肺功能不全或心律失常者；③患有恶性肿瘤者；④其他原因导致认知功能障碍者；⑤对治疗药物过敏者或近期参与其他临床药物试验者；⑥合并精神病或不合作者；⑦癫痫活动期者；⑧乙醇、药物滥用者。

1.5 方法 对照组予以盐酸多奈哌齐(陕西方舟制药，国药准字H20030583)治疗，睡前口服，初始剂量每次5 mg，1次/日，连用1个月，再根据临床评估，将剂量调整至10 mg/d，顿服。观察组在对照组基础上，加用补肾化痰祛瘀方治疗，组方：地黄30 g，淫羊藿30 g，丹参25 g，吴茱萸15 g，枸杞15 g，茯苓15 g，川芎15 g，水蛭10 g，炙甘草10 g。煎服方法：文火煎煮浓缩至400 mL，每剂药煎取2袋，每袋200 mL，真空、无菌包装，以上煎煮操作由我院煎药室统一标准化制作；内服，早晚餐后温服。随症加减：湿气甚者，加白术15 g；气虚甚者，加黄芪20 g；瘀滞甚者，加红花15 g。两组均连续治疗6个月。

1.6 观察指标 中医证候疗效判定标准[7]，痊愈：疗效指数≥95%；显效：疗效指数70%～<95%；③好转：疗效指数30%～<70%；无效：疗效指数0～<30%。认知功能评价：应用MMSE和AD评定量表认知分量表(ADAS-cog)进行评估；MMSE共包括记忆力、回忆等30个条目，评分范围为0～30分，评分越高表示认知功能越好[8]；ADAS-cog可对病人语言及认知功能进行评估，评分范围为0～70分，分值越高表明认知功能越差[9]。脑神经递质水平检测：所有病人均于治疗前及治疗6个月后清晨采集外周静脉血3 mL，抗凝处理后，离心后取血浆置于-80 ℃冰箱中待测；仪器选用全自动生化分析仪(迈瑞，型号BS-380)，采用免疫放射法测定血浆多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)及5-羟色胺(5-HT)浓度，试剂盒均购自上海酶联生物。生活质量评估：应用日常生活能力量表(ADL)和老年抑郁量表(GDS)进行评价；ADL包括生活自理能力和工具使用能力两部分，评分范围为14～56分，分数越低表明生活质量越好[10]；GDS共30个条目，分值范围0～30分，评分越高说明抑郁症状越严重[11]。

2 结 果

2.1 中医证候疗效 治疗6个月后，观察组总有效率为93.6%，较对照组明显升高(P<0.05)。详见表1。

表1 两组中医证候疗效比较

注：两组总有效率比较，χ2=5.371，P=0.020

2.2 认知功能相关量表评分比较 与治疗前比较，两组治疗后MMSE评分均增高(P<0.05)，ADAS-cog评分均减低(P<0.05)；且观察组改善更优(P<0.05)。详见表2。

表2 两组MMSE、ADAS-cog评分比较(±s) 分

2.3 脑神经递质水平比较 两组治疗后血浆DA、NE、5-HT浓度较治疗前均增加(P<0.05)，且观察组上升更明显(P<0.05)。详见表3。

表3 两组脑神经递质水平比较(±s)

与对照组治疗后比较，1)P<0.05

2.4 生活质量相关量表评分比较 与治疗前对比，两组治疗后ADL、GDS评分均降低(P<0.05)；且观察组下降更优(P<0.05)。详见表4。

表4 两组ADL、GDS评分比较(±s) 分

3 讨 论

现代医学认为，AD的诱发因素较多，如低教育水平、家族遗传史、母亲育龄过高或过低、外伤病毒感染、甲状腺疾病等[12]。且本病的发病机制复杂，可能与脑代谢异常、基因突变、应激反应、脑神经递质紊乱等密切相关。AD主要病理特征为老年斑及神经纤维缠结，进而导致中枢神经系统中乙酰胆碱能神经介质水平降低，病人出现记忆衰退、认知功能障碍等临床表现。盐酸多奈哌齐为特异性可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，是临床抗AD的一线药物，其治疗AD的作用机制及优势可能为可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解过程，继而提高突触间隙乙酰胆碱的浓度；同时血药浓度达到峰值时间短，起效快，因此能迅速改善病人认知功能障碍和精神行为症状；并能抑制Aβ淀粉样蛋白的沉积，发挥神经保护作用[13]。已有研究表明盐酸多奈哌齐等乙酰胆碱酯酶抑制剂配合中医补肾化瘀药治疗，可有效控制或延缓AD病情的进展[14]。

中医学无AD的病名，可归属于“癫疾”“呆病”“善忘”等范畴。本病为本虚标实之证，肾虚髓空、脏腑失调为本虚，血瘀阻络、痰蒙清窍为标实；素体年老体弱、肾精不足，上不能濡养脑脉，渐致髓海失养；阳虚水泛、水饮停滞，瘀血停滞，血行迟缓，气血无以上荣脑窍，继而发病。故肾亏髓虚、痰滞血瘀是诱发AD的中医核心病机，其治则应以补肾填精、活血化瘀、化痰行滞为主[15]。因此本研究辨证论治选取补肾化痰祛瘀方治疗，方中地黄、淫羊藿有补血滋阴、益精填髓、补肾益气之效，二者共为君药；丹参有活血祛瘀、化痰、舒经通络之效，山茱萸具备补益肝肾、涩精固脱之功，共为臣药；枸杞能温肾助阳、补肾益精，川芎可活血行气，茯苓有化痰祛湿之功，水蛭能活血化瘀，此四药共为佐药，可增强臣药益精补肾、活血祛瘀、化痰之功；炙甘草调和诸药，为使药。全方诸药合用共奏补肾填髓、祛痰行滞、活血化瘀之功效，正好切合AD中医基本病机要点。

本研究结果显示，与盐酸多奈哌齐治疗的对照组总有效率(76.6%)相比，加用补肾化痰祛瘀方治疗的观察组治疗6个月后总有效率达93.6%，明显升高；提示AD采取补肾化痰祛瘀方联合盐酸多奈哌齐方案治疗在缓解病人症状、提高整体治疗效果上优势显著。究其原因可能与补肾化痰祛瘀方能从整体出发，调和素体内脏器，有效协调整体与局部关系，实现标本兼治有关。AD病人普遍存在认知障碍、记忆衰退、抑郁等症状，对其生活质量造成严重不良影响。本研究中与对照组治疗后对比，观察组同期ADAS-cog、ADL、GDS评分均显著降低，MMSE评分则显著升高；说明加用补肾化痰祛瘀方治疗对改善AD病人认知障碍，提高生活质量等更有利。分析原因可能与单味药材的药理作用密切有关：丹参中有效成分丹参酮ⅡA能抑制Aβ淀粉样蛋白形成和聚集，起到提高神经元活性等作用[16]；水蛭提取物可通过加快脑部血液循环，维持神经元正常生理功能，发挥改善认知障碍的效果[17]。

有研究显示，AD病人脑神经递质表达紊乱，易导致海马区萎缩及记忆障碍，并可促进病情发展。DA主要分布于下丘脑和脑垂体腺，能增强神经元兴奋性，参与调节学习记忆和情绪过程，其在AD病人突触间隙含量减少[18]。NE、5-HT均为脑部重要的神经递质，其中5-HT参与调节人类学习、记忆、睡眠、情感等多种生理功能，5-HT消耗可降低大脑学习记忆能力，造成记忆障碍；NE能缓解AD智力障碍和精神行为损伤，有助于维持正常脑活动，AD病人海马及中缝核突触后膜中二者含量均下降。本研究中与对照组同期比较，观察组治疗后血浆DA、NE、5-HT浓度均更高；提示AD病人加用补肾化痰祛瘀方治疗对上调脑神经递质表达有帮助。现代药理研究证实，淫羊藿中活性成分淫羊藿苷可通过调节抑制性氨基酸，兴奋性氨基酸类递质代谢平衡，提高脑内单胺类神经递质(如DA、5-HT等)含量等多种途径，改善学习记忆能力[19-20]；山茱萸中山茱萸多糖亦能通过上调海马组织5-HT、DA等神经递质水平，保护脑组织功能。这或许是本研究加用补肾化痰祛瘀方治疗增效发挥调控脑神经递质表达的关键机制之一。

综上所述，应用补肾化痰祛瘀方联合盐酸多奈哌齐治疗能明显缓解或消除AD病人症状，改善认知功能，提高生活质量，延缓疾病进展，疗效显著。但对于本联合疗法的具体作用机制及长期疗效与安全性，仍有待临床多中心、大样本、前瞻性的研究进一步证实。