小剂量利伐沙班和阿司匹林联用与华法林在老年非瓣膜性心房纤颤患者中抗栓治疗的对比

岳玉国 汤万胜 邸军军 陈奕 高健雄

(武警海警总队医院心内科，浙江 嘉兴 314000)

近年来，随人口的老龄化非瓣膜性心房颤动(NVAF)的发病率逐年上升，由NVAF引起的栓塞并发症，是NVAF致死、致残的重要原因之一，而在老年患者这一比例明显增加。华法林有效的抗凝治疗可以明显降低NVAF患者的栓塞并发症，但由于使用华法林抗凝时需要对抗凝指标进行持续监测，加之老年患者理解及接受能力下降，而且常合并其他疾病而服用多种药物。利伐沙班由于很少与药物发生相互作用，理论上更适合老年NVAF患者〔1〕，但在相关研究〔2〕中老年NVAF患者出血事件的发生率明显高于青年患者，但在老年NVAF患者中利伐沙班所导致出血事件的增加及栓塞事件的减少与华法林无明显差异。本研究主要探讨对老年NVAF患者有效而且安全的抗血栓药物。

1 资料与方法

1.1病例选择 2015年6月至2016年6月在武警海警总队医院住院治疗的≥75岁接受且无抗凝治疗禁忌证的NVAF患者140例，随机分为治疗组(69例)和对照组(71例)。患者均常规进行心脏彩色超声、肝肾功能、电解质、心肌酶谱、脑钠肽、血常规、血凝分析、胸片，必要时行冠脉造影等检查。患者及家属均对整个研究过程知情同意且签署知情同意书。排除标准：(1)患者近期接受或者即将接受经皮冠脉介入治疗，有阿司匹林和氯比格雷等抗血小板药物联用指征者；(2)3个月内消化道或其他部位出血、罹患肿瘤或其他疾病抗凝有禁忌，或预期有外科手术指征抗凝治疗需中断者；(3)凝血功能异常或其他血液疾病影响凝血功能者；(4)各种原因无法完成1年随访者。

1.2治疗方法 在常规治疗的基础上，对照组患者使用华法林钠片(齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021314，规格：2.5 mg)口服，初始剂量3.75 mg/d，3 d后复查血凝分析，根据血凝分析中国际化标准比值(INR)调整华法林钠片的剂量，直至INR稳定于2.0～3.0；治疗组患者口服利伐沙班片5 mg(Bayer Pharma AG，批准文号：注册证号H20140132，规格：10 mg)+阿司匹林100 mg(Bayer Pharma AG，批准文号：国药准字J20130078，规格：100 mg/d)，余治疗方案同对照组。

1.3随诊 随访工作由特定医生完成。患者出院前告知患者及家属病情变化随时诊治，否则定期随访。随诊时间约定为出院后15 d、1个月、3个月、6个月及12个月。如期间患者再次住院，则随诊时间重新开始计算，但总随诊时间仍为1年。在其他医院或虽在本院但因其他疾病住院，对抗栓治疗无影响者仍按原计划随诊，有影响者排除研究之外。如随诊过程中，患者病情不稳定则根据病情需要或住院或改变随访时间，一旦病情稳定按原计划随诊，随诊计划仍为不变，但到整个随诊计划1年，随诊自行终止。病人死亡，随诊终止。无论哪个阶段患者失访，则剔出试验。

1.4观察指标 除观察对照组血凝分析中INR值外，下列项目为两组共同随访观察指标：(1)住院时间、主动随访次数、被动随访次数、再次住院次数、再次住院时间及就医相关支出费用。住院时间是指患者首次住院至出院的时间；主动随访次数是指按实验设计路线随访次数及出现临床事件病情恢复稳定后再次按计划路线随访次数之和；被动随访次数是指出现临床事件后被迫增加的随访次数；再次住院次数是指因临床事件需要的再次住院的次数；再次住院时间是指因临床事件再次住院的时间(如果随访过程中因临床事件住院多次，再次住院时间为所有再次住院时间之和)；相关支出费用为首次住院、随访及再次住院费用之和。(2)临床事件(栓塞、出血、肝肾损伤及死亡)，其中栓塞包括脑、四肢、心脏、肝脾及肠系膜等部位栓塞；出血包括轻微出血、小出血、中度出血、严重出血及危及生命的出血等〔3〕不同程度出血；肝功能损伤指谷丙转氨酶和(或)谷草转氨酶增加至少一倍以上；肾损伤指血肌酐增加≥44 μmol/L。

1.5统计学处理 采用SPSS17.0软件进行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1一般资料比较 随访过程中，治疗组失访6例，对照组失访14例。两组剩余患者在年龄、性别、病程、NVAF类型、左房直径、射血分数及是否合并冠心病、糖尿病、高血压等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2就诊情况比较 治疗组无论是住院时间、再次住院时间、主动随访次数还是被动随访次数均显著少于对照组(P<0.01，P<0.001)，而相关支出费用在两组间无统计学差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组就诊情况比较

2.3临床事件比较 治疗组轻微出血及总出血率均显著低于对照组(P<0.05)，而在栓塞、其他类型出血、肝肾功能损伤及全因死亡率方面无统计学差异(P>0.05)，见表3。

表3 两组临床事件比较(n)

3 讨 论

研究证实，NVAF患者发生栓塞的风险是非NVAF患者的5～7倍，且是缺血性脑卒中的独立危险因素〔4〕，在相关研究中〔5〕NVAF患者缺血性脑卒中的风险随年龄的增长成指数级别增加。

目前最常用的抗凝药物是华法林，其主要作用于维生素K与环氧化物酶的还原过程，抑制维生素K依赖的凝血因子激活，阻断凝血过程而发挥抗凝作用。华法林疗效易受多种食物和药物的影响，治疗窗窄，用量个体差异大，起效慢，需频繁检测INR，患者依从性差〔6，7〕。利伐沙班是Ⅹa因子抑制剂，能竞争性与Ⅹa因子活性位点结合，从而抑制凝血酶活性，发挥抗凝作用。作与为新型的口服抗凝药物，利伐沙班因为具有与食物和药物相互作用小，剂量固定，无须检测凝血指标和调整剂量等特点，越来越受到关注。

作为新型口服抗凝药的利伐沙班应用于NVAF患者仍存在争议，且价格昂贵。相关研究〔8〕提示利伐沙班应用于NVAF患者，与华法林相比预防栓塞的疗效大致相当，虽然致命性出血及颅内出血少于华法林，但主要出血无明显差异。利伐沙班由于很少与药物发生相互作用，理论上可能对老年人更为适当，但在6 229例患者的研究中，亚组分析提示老年人脑卒中和主要出血事件的发生率均较年轻人明显增加〔2〕。相关研究〔9〕发现利伐沙班和氯比格雷联合应用血栓事件并无增加，而且减少出血发生率和病死率。Can等〔10〕减少利伐沙班的用量联合P2Y12抑制剂应用于NVAF合并冠状动脉硬化心脏病的患者，发现与利伐沙班常规剂量加“双抗”(阿司匹林和氯比格雷)相比可减少全因死亡率及需要住院的出血事件及心血管事件的发生率，这与本研究结果一致。在本研究中，考虑到75岁以上的NVAF患者冠状动脉硬化性心脏病的发病率较高，使用小剂量利伐沙班(5 mg/d)和阿司匹林联合应用，结果显示与华法林相比，轻微出血及总的出血事件均明显减少，但栓塞事件在两者间并无明显差异。阿司匹林为血小板活性抑制剂，临床上多用于冠心病患者，预防冠脉内血栓，应用于NVAF患者预防心房内血栓往往受到质疑，类似的研究多集中于NVAF合并冠心病患者〔11〕。血栓的形成起动于血小板的激活聚居，终止于血小板聚集交联，既然阿司匹林影响血小板激活，作为凝血过程的一部分，必然影响血栓形成，当和小剂量抗凝药物利伐沙班联合应用时希望能找到出血和血栓的平衡点。本研究中小剂量利伐沙班和阿司匹林联合应用，与华法林比较不但出血事件减少，而且血栓事件无明显增加。

Laliberté等〔11〕对住院治疗的NVAF患者进行汇总分析，结果显示应用利伐沙班的NVAF患者平均住院时间显著短于应用华法林的患者，在另外研究中Deitelzweig等〔12〕比较了NVAF应用利伐沙班和华法林的花费情况，结果显示高风险的NVAF患者应用利伐沙班比华法林每年可节省710元人民币(100美元)/人。本研究发现在老年NVAF患者中，应用利伐沙班+阿司匹林抗凝患者每年的费用与应用华法林的患者无统计学差异。一方面利伐沙班+阿司匹林的成本费用远远高于华法林，另一方面应用华法林抗凝的患者住院时间长，在抗凝过程中应用华法林的老年患者更容易出现临床事件，因而无论主动随访和被动随访次数，还是再次住院天数前者均明显多于后者，这无疑均增加了抗凝成本，部分抵消了药物成本的优势。从某种意义上讲，药物成本的增加并非意味着医疗成本的增加。